抑制肿瘤生长增殖和/或侵袭转移的多肽化合物制造技术

本发明专利技术公开了一种多肽化合物，该多肽化合物以SNIP1的K301位点为靶点，介导SNIP1甲基化，能够抑制肿瘤生长增殖和/或侵袭转移，是一种肿瘤治疗新的靶向药物。种肿瘤治疗新的靶向药物。种肿瘤治疗新的靶向药物。

【技术实现步骤摘要】
抑制肿瘤生长增殖和/或侵袭转移的多肽化合物


[0001]本专利技术涉及一种多肽化合物，特别涉及一种抑制肿瘤生长增殖和/或侵袭转移的多肽化合物。

技术介绍

[0002]乳腺癌是最常见的癌症类型，影响女性生命健康。三阴性乳腺癌(TNBC)约占所有浸润性乳腺癌的15％。三阴性乳腺癌(TNBCs)是乳腺癌特殊类型，其复发、转移和死亡风险更高。因此，深入研究肿瘤侵袭转移调控机制和靶点，具有重要临床意义。
[0003]Smad核相互作用蛋白1(nuclear interaction protein 1,SNIP1)是一种新克隆的核蛋白，通过抑制TGF
‑
β信号转导通路发挥调控作用。它在不同类型的细胞中表达，包括大脑、胎盘和肾脏等。SNIP1在多种肿瘤中也表达上调，并与细胞转化和DNA损伤反应相关。已经确定了SNIP1的一些功能，这表明它有能力与多个分子伙伴发挥协同作用，值得注意的是，目前所描述的大多数功能都涉及转录调控。SNIP1的N端核定位信号(NLS)结构域与转录共激活因子CBP和p300的C/H1结构域结合，竞争结合Smad4和p65/RelA到CBP/p300。SNIP1过表达通过阻止Smad4和p65/RelA通过NLS结构域与p300相互作用，抑制Smad4和p65/RelA的反式激活。相反，SNIP1通过稳定禽类髓细胞病毒(AMN)MC
‑
29的V
‑
myc的细胞同源序列C
‑
myc，防止蛋白酶体降解，并连接C
‑
myc/p300复合物，通过自己的C端与C
‑
myc的N端结合，从而增强C
‑
myc的转录活性。因此，SNIP1可能是需要CBP/p300协同激活因子的多种转录通路的重要内源性调节因子。
[0004]越来越多的证据表明，在乳腺癌中，包括TNBC，表观遗传景观是失调的，部分原因是翻译后修饰(PTMs)的异常模式。赖氨酸甲基化作为一种重要的PTM涉及多种生物学功能。此外，赖氨酸甲基化的非组蛋白调控许多分子事件，包括蛋白质
‑
蛋白质相互作用，蛋白质稳定性，蛋白质亚细胞定位和转录。从机制上讲，非组蛋白赖氨酸甲基化促进了下游信号传导与特定阅读器的相互作用；此外，赖氨酸甲基化与其他非组蛋白PTMs之间的串扰影响了修饰蛋白的生物学功能。赖氨酸甲基化主要由蛋白甲基转移酶家族(KMTs)催化，包括SUV39、SET1、STE2、RIZ、SMYD、EZ和SUV4
‑
2019等7个主要家族。虽然在人类基因组中检测到大量的KMTs，但只有少数非组蛋白(包括YAP、p53、STAT1和AKT)发生赖氨酸甲基化。这表明有相当数量的赖氨酸甲基化物种仍未确定。此外，SNIP1是否发生甲基化，是否调控致癌信号传导，是否参与TNBC肿瘤转移，仍有待进一步研究。
[0005]在本专利技术研究中，首次发现多肽化合物SET8(也称为PR
‑
Set7/9,SETD8,KMT5A)是一个与片段1相互作用的蛋白，它在K301位点甲基化非组蛋白SNIP1。因此，SET8介导的SNIP1的K301甲基化释放赖氨酸乙酰转移酶2A(KAT2A)，并促进c
‑
MYC/p300复合物的形成和c
‑
MYC靶点的转录激活。随后，SET8对SNIP1的甲基化增强了关键的致癌通路hippo信号通路，从而促进TNBC转移。因此，本专利技术证明了SET8介导的SNIP1甲基化是c
‑
MYC/p300复合物形成和c
‑
MYC靶点激活的关键步骤。此外，提出了组蛋白甲基转移酶SET8是高活跃的SNIP1驱动的TNBC转移的潜在治疗靶点。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供一种多肽化合物，该多肽化合物能够抑制肿瘤生长增殖和/或侵袭转移。本专利技术的多肽化合物介导的SNIP1甲基化作为潜在质量靶点，阻断SNIP1的K301位点。通过动物实验证实该靶点可成为肿瘤治疗新的靶向药物。
[0007]本专利技术还提供该多肽化合物和SNIP1在肿瘤治疗方面的应用。通过SNIP1的K301位点合成的新型多肽化合物，拮抗SNIP1发挥甲基化作用，从而达到抗肿瘤作用。
[0008]为达上述目的，本专利技术提供一种多肽化合物，其氨基酸序列为：HPSCSKQHAVFQY(SEQ ID NO.1)。
[0009]优选地，本专利技术的所述多肽化合物以SNIP1的K301位点为靶点。
[0010]本专利技术的所述SNIP1的氨基酸序列为：
[0011]MKAVKSERERGSRRRHRDGDVVLPAGVVVKQERLSPEVAPPAHRRPDHSG
[0012]GSPSPPTSEPARSGHRGNRARGVSRSPPKKKNKASGRRSKSPRSKRNRSPHH
[0013]STVKVKQEREDHPRRGREDRQHREPSEQEHRRARNSDRDRHRGHSHQRRT
[0014]SNERPGSGQGQGRDRDTQNLQAQEEEREFYNARRREHRQRNDVGGGGSE
[0015]SQELVPRPGGNNKEKEVPAKEKPSFELSGALLEDTNTFRGVVIKYSEPPEARI
[0016]PKKRWRLYPFKNDEVLPVMYIHRQSAYLLGRHRRIADIPIDHPSCSKQHAVF
[0017]QYRLVEYTRADGTVGRRVKPYIIDLGSGNGTFLNNKRIEPQRYYELKEKDVLKFGFSSREYVLLHESSDTSEIDRKDDEDEEEEEEVSDS(SEQ ID NO.2)。
[0018]本专利技术还提供一种药物组合物，该药物组合物以上述多肽化合物为活性成分。
[0019]优选地，本专利技术的所述药物组合物还包含药学上可接受的辅料。
[0020]本专利技术又提供一种上述多肽化合物在制备用于治疗肿瘤药物中的应用，所述多肽化合物介导SNIP1甲基化。
[0021]优选地，本专利技术的所述多肽化合物在治疗肿瘤时以SNIP1的K301位点为靶点，介导SNIP1甲基化。
[0022]优选地，本专利技术的所述治疗肿瘤包括抑制肿瘤生长增殖和/或侵袭转移。
[0023]优选地，本专利技术的所述肿瘤为乳腺癌。
[0024]本专利技术通过体内外实验发现了SNIP1是赖氨酸甲基转移酶SET8的非组蛋白底物，通过SET8介导的单甲基化促进乳腺癌细胞生长增殖和/或侵袭转移。深入机制研究证明了SET8介导的SNIP1的K301甲基化是一个释放的敏感信号，KAT2A激活组蛋白乙酰转移酶(HAT)活性并促进C
‑
myc和KAT2A的相互作用，以及C
‑
myc/KAT2A复合物招募到c
‑
MYC靶点的启动子，最终抑制果蝇中的蛋白激酶Hippo激酶级联反应和转录激活微管亲和力调节激酶本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种多肽化合物，其氨基酸序列为：HPSCSKQHAVFQY。2.根据权利要求2所述的多肽化合物，其特征在于，所述多肽化合物以SNIP1的K301位点为靶点。3.根据权利要求1所述的多肽化合物，其特征在于，所述SNIP1的氨基酸序列为：MKAVKSERERGSRRRHRDGDVVLPAGVVVKQERLSPEVAPPAHRRPDHSGGSPSPPTSEPARSGHRGNRARGVSRSPPKKKNKASGRRSKSPRSKRNRSPHHSTVKVKQEREDHPRRGREDRQHREPSEQEHRRARNSDRDRHRGHSHQRRTSNERPGSGQGQGRDRDTQNLQAQEEEREFYNARRREHRQRNDVGGGGSESQELVPRPGGNNKEKEVPAKEKPSFELSGALLEDTNTFRGVVIKYSEPPEARIPKKRWRLYPFKNDEVLPVMYIHRQSAYLLGRHRRIADIPIDHPSC...

【专利技术属性】
技术研发人员：李立章，
申请(专利权)人：苏州青锐生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：