一种盐酸金刚乙胺的合成方法技术

本发明专利技术属于医药合成技术领域，具体涉及一种盐酸金刚乙胺的合成方法，以1

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸金刚乙胺的合成方法


[0001]本专利技术属于医药合成
，具体涉及一种盐酸金刚乙胺的合成方法。

技术介绍

[0002]盐酸金刚乙胺，为白色结晶性粉末，溶于乙醇、氯仿或水，主要用作抗病毒药，临床主要用于治疗亚洲甲
‑Ⅱ
型流感病毒感染，既可用于成人、儿童，也可用于有高度危险的老年人、免疫缺陷患者和慢性病人。金刚乙胺作用机制是改变宿主细胞的表面电荷，抑制病毒穿入敏感细胞和释放核酸的过程，使病毒的增殖受到抑制。金刚乙胺也可用于治疗突然的剧痛和麻疹，吸收快且完全、不良反应少。
[0003]目前，常用的合成路线有以下几种：
[0004](1)首先以金刚烷和液溴反应，获得1
‑
溴金刚烷；然后以1
‑
溴金刚烷与镁及无水乙醚反应后再酸化获得金刚烷甲酸；再以金刚烷甲酸和二氯亚砜回流反应获得金刚烷甲酰氯；再以金刚烷甲酰氯和(CH3)2CdCu反应获得金刚烷甲基酮；最后将金刚烷甲基酮在硼氢化钠条件下氢化、与盐酸反应、与氨水反应即得金刚乙胺。但是该路线合成步骤繁琐，制备过程中用到氯化亚砜，产生大量酸性气体。
[0005][0006](2)以金刚烷甲酸经酰氯化得到1
‑
金刚烷甲酰氯，再与丙二酸二乙酯乙氧基镁反应生成金刚烷甲酰丙二酸二乙酯，再经酸水解脱羧一步生成酮，继而与盐酸羟胺生成肟，Raney
‑
Ni催化氢化，最后在乙酸乙酯中成盐得到金刚乙胺。这种方法步骤繁琐，在反应中使
用的昂贵的Raney—Ni催化剂，成本过高。
[0007]
技术实现思路

[0008]针对上述问题，本专利技术提出了一种盐酸金刚乙胺的合成方法，本专利技术的合成路线简单，安全环保，收率高。
[0009]本专利技术所述的一种盐酸金刚乙胺的合成方法，以1
‑
溴金刚烷为原料，经格氏反应、亲核加成反应、氨化反应、成盐反应得到盐酸金刚乙胺。
[0010]其反应路线为：
[0011][0012]其具体步骤为：
[0013](1)在氮气保护的干燥反应瓶中加入镁屑、引发剂，控温0
‑
10℃并向其中滴加含1
‑
溴金刚烷的无水四氢呋喃溶液，得到1
‑
溴金刚烷的格氏试剂，所述的1
‑
溴金刚烷的格氏试剂直接用于下一步操作；
[0014](2)控温0
‑
10℃，向乙醛中滴加格氏试剂，滴毕，在相同温度区间下保温反应30
‑
35分钟，检测反应完毕，迅速过滤，蒸除部分THF后，直接加入DMF和氯化铵，搅拌下，缓慢升温至90℃并通氨气至压力0.6MPa，90℃下保温反应1
‑
1.5h小时，检测反应完毕，加入活性炭脱色，然后过滤蒸除DMF，加入乙醇，在冷却下，通入HCl后，析出大量白色固体粉末，室温搅拌，过滤后得盐酸金刚乙胺。
[0015]以摩尔比计，1
‑
溴金刚烷：镁：乙醛＝1:1.00
‑
1.05:1.00
‑
1.05。
[0016]以质量比计，1
‑
溴金刚烷：无水四氢呋喃＝1:4.1
‑
4.2。
[0017]以质量比计，1
‑
溴金刚烷：DMF：氯化铵＝1:3.2
‑
3.4:0.020
‑
0.021。
[0018]以质量比计，1
‑
溴金刚烷：醇＝1:1.95
‑
2.15。
[0019]与现有技术相比，本专利技术每一步反应完成后不需要经过任何纯化步骤只需要经过简单的溶剂蒸除，就可以直接进行下一步反应，操作相对连续，后处理简单，特别是溴金刚烷直接进行格氏反应及后续的直接氨化反应等两个反应，皆为制备金刚乙胺的首次应用。本专利技术以1
‑
溴金刚烷为原料合成1
‑
金刚烷
‑1‑
基
‑
乙醇，然后制得金刚乙胺，避免了酸性气体的产生以及昂贵催化剂的使用，安全环保，步骤简化，成本低，收率提高。
具体实施方式
[0020]实施例1
[0021]一种盐酸金刚乙胺的合成方法，以1
‑
溴金刚烷为原料，经格氏反应、亲核加成反应、氨化反应、成盐反应得到盐酸金刚乙胺；
[0022][0023]其具体步骤为：
[0024](1)将24.3g镁屑放入到干净且干燥的圆底烧瓶中，氮气保护下加入5粒碘，取215g 1
‑
溴金刚烷溶于1000ml无水四氢呋喃中，滴加至圆底烧瓶并搅拌，微加热，碘的颜色褪去后，冰水浴控温0
‑
5℃，滴加完之后室温搅拌，反应结束得到格氏试剂；
[0025](2)取44.05g乙醛于另一烧瓶中，冰水浴降温至0
‑
5℃，滴加制备好的格氏试剂。滴毕后，0
‑
5℃保温30分钟，检测反应完毕后，迅速过滤，旋蒸除掉约900ml THF。将浓缩物及4.5g氯化铵搅拌加入750ml DMF中，缓慢升温至90℃并通氨气至压力0.6MPa，90℃保温反应1小时，检测反应完毕，加入活性炭脱色，过滤，蒸干DMF。将浓缩物溶于420g乙醇中，冷却降温搅拌通入HCl，体系析出大量白色固体粉末，检测反应完毕后，室温搅拌30分钟，抽滤，得白色固体即盐酸金刚乙胺，干重136.0g，纯度99％，收率62.4％。
[0026]实施例2
[0027]一种盐酸金刚乙胺的合成方法，以1
‑
溴金刚烷为原料，格氏反应、亲核加成反应、氨化反应、成盐反应得到盐酸金刚乙胺；
[0028][0029]其具体步骤为：
[0030](1)将25.4g镁屑放入到干净且干燥的圆底烧瓶中，氮气保护下加入5粒碘，取215g 1
‑
溴金刚烷溶于1000ml无水四氢呋喃中，滴加至圆底烧瓶并搅拌，微加热，碘的颜色褪去后，冰水浴控温5
‑
10℃，滴加完之后室温搅拌，反应结束得到格氏试剂；
[0031](2)取46.22g乙醛于另一烧瓶中，冰水浴降温至5
‑
10℃，滴加制备好的格氏试剂。滴毕后，5
‑
10℃保温30分钟，检测反应完毕后，迅速过滤，旋蒸除掉约900ml THF。将浓缩物及4.3g氯化铵搅拌加入770ml DMF中，缓慢升温至90℃并通氨气至压力0.6MPa，90℃保温反应1小时，检测反应完毕，加入活性炭脱色，过滤，蒸干DMF。将浓缩物溶于460g乙醇中，冷却降温搅拌下通入HCl，体系析出大量白色固体粉末，检测反应完毕后，室温搅拌30分钟，抽滤，得白色固体即盐酸金刚乙胺，干重133.8g，纯度99％，收率61.4％。熔点373℃
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375℃H NMR(D2O):δppm 1.11(d,3H),1.48(m,9H),1.63(d,3H),1.91本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐酸金刚乙胺的合成方法，其特征在于，以1
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溴金刚烷为原料，经格氏反应、亲核加成反应、氨化反应、成盐反应得到盐酸金刚乙胺。2.根据权利要求1所述的一种盐酸金刚乙胺的合成方法，其特征在于，其连续的操作步骤为：(1)在氮气保护的干燥反应瓶中加入镁屑、引发剂，控温0
‑
10℃并向其中滴加含1
‑
溴金刚烷的无水四氢呋喃溶液，得到1
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溴金刚烷的格氏试剂；(2)控温0
‑
10℃，向乙醛中滴加格氏试剂，滴毕，在相同温度区间下保温反应30
‑
35分钟，检测反应完毕，迅速过滤，蒸除部分THF后，直接加入DMF和氯化铵，搅拌下，缓慢升温至90℃并通氨气至压力0.6MPa，90℃下保温反应1
‑
1.5h小时，检测反应完毕，加入活性炭脱色，然后过滤蒸除DMF，加入乙醇，在冷却下，通入HCl后，析出大量...

【专利技术属性】
技术研发人员：向萍萍，王五普，高磊磊，刘性博，娄亚东，刘文锋，
申请(专利权)人：山东轩鸿生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：