一种醋酸阿比特龙及其中间产物的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种醋酸阿比特龙及其中间产物的合成方法，该方法是将醋酸去氢表雄酮与N

【技术实现步骤摘要】
一种醋酸阿比特龙及其中间产物的合成方法


[0001]本专利技术涉及一种醋酸阿比特龙及其中间产物(3β)
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雄甾
‑
5,16
‑
二烯
‑
3,17
‑
二醇
‑3‑
乙酸酯
‑
17
‑
(三氟甲烷磺酸酯)的合成方法，属于药物合成


技术介绍

[0002]醋酸阿比特龙(Abiraterone acetate)，结构式如下：
[0003][0004]其在人体内可转化为阿比特龙，阿比特龙是一种细胞色素氧化酶P450(CYP450)c17的抑制剂。可通过抑制该氧化酶的活性从而阻止睾丸、肾上腺和肿瘤中雄激素的合成。研究发现，雄激素在前列腺癌的发生过程中有着重要的作用，因此可通过抑制激素的合成，进而可以帮助晚期前列腺患者延长生命。研究阿比特龙这一类新的有效且毒性低的抗肿瘤药具有很大的应用前景和社会意义。
[0005]目前，报道的醋酸阿比特龙的合成路线主要有四步法和两步法。
[0006]目前报道的四步法：如美国专利(US5604213)公开了使用去氢表雄酮与水合肼、硫酸肼在乙醇中回流得到去氢表雄酮
‑
17
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腙；然后将去氢表雄酮
‑
17
‑
腙与碘单质反应得到17
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碘
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雄甾
‑
5,16
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二烯
‑
3β/>‑
醇；在双(三苯基膦)二氯化钯的催化下，17
‑
碘
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雄甾
‑
5,16
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二烯
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3β
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醇与二乙基
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(3
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吡啶基)硼烷耦合，得到17
‑
(3
‑
吡啶基)雄甾
‑
5,16
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二烯
‑
3β
‑
醇，即阿比特龙；最后与乙酸酐发生反应，得到3β
‑
17
‑
(3
‑
吡啶基)雄甾
‑
5,16
‑
二烯
‑3‑
醋酸酯，即醋酸阿比特龙。
[0007]具体合成路线如下：
[0008][0009]其步骤3为钯催化的Suzuki偶联得到阿比特龙，该步骤中的钯催化剂很难从产物中分离出来。药品审批中对于残留钯含量的限度有严格的规定，其中针对口服制剂，钯的PDE(μg/天，长期接触的金属药学的最大可接受的接触量)为100μg/天，醋酸阿比特龙的最
大日剂量为1g，计算得到钯的限度不得过百万分之一百。传统的除钯方法有柱色谱分离和树脂除钯，但是都不适用于工业化生产。
[0010]又如，中国专利(CN102627681A)公开将3
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卤代吡啶在
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80℃～
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60℃的氮气保护下，使用卤化锌和有机锂试剂制备得到3
‑
吡啶卤化锌，再与17
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碘
‑
雄甾
‑
5,16
‑
二烯
‑
3β
‑
醇反应，得到阿比特龙粗品。其制备路线如下：
[0011][0012]由于该方法使用了高活性的丁基锂试剂，需要在超低温以及无水无氧的条件下制备，对设备和操作人员都有比较高的要求，不利于工业化放大生产，且其在合成阿比特龙步骤中使用四氢呋喃和乙醚作为反应溶剂，反应时间长达四天，得到的醋酸阿比特龙纯度不高，含有较多的双甾体杂质(具体如下)，即使采用甲醇
‑
乙腈、甲苯
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甲醇等溶剂体系进行精致，但依旧残留此类杂质，最后不得不使用柱层析来纯化产品。
[0013][0014]总的来说，通过四步法合成醋酸阿比特龙采用的原料易得，但是由于步骤较长，降低了最终收率，并且部分中间产物提纯分离困难。相比于四步法，两步法有着操作步骤少，产品纯度高等优点，更有利于工业化生产。
[0015]目前报道的两步法：如专利(GB 2265624A)中公开了将醋酸去氢表雄酮与三氟甲磺酸酐反应得到(3β)
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雄甾
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5,16
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二烯
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3,17
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二醇
‑3‑
乙酸酯
‑
17
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(三氟甲烷磺酸酯)，再与二乙基(3
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吡啶基)硼烷在双(三苯基膦)二氯化钯的催化下发生缩合反应，得到醋酸阿比特龙。具体反应式如下：
[0016][0017]该方法使用了三氟甲磺酸酐这种不易除去且容易导致多种副反应的化合物，不适用于工业生产。
[0018]又如专利(WO2006021776)对两步法工艺进行了改进：对磺酰化中碱的种类、溶剂的种类和投料比进行了优化，降低了其中的副反应，但是磺酰化中副反应仍然无法得到良好的控制，其采用成盐沉淀可以避免柱层析的使用，但该方法操作却导致收率不高、纯化效果不佳，此外，其使用强腐蚀性的三氟甲磺酸酐，对于工业生产过程的设备和操作人员要求
较高。

技术实现思路

[0019]针对现有两步法合成醋酸阿比特龙过程中存在的缺点，本专利技术的第一个目的是在于提供一种(3β)
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雄甾
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5,16
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二烯
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3,17
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二醇
‑3‑
乙酸酯
‑
17
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(三氟甲烷磺酸酯)的合成方法，该方法采用N
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苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺作为酰基化试剂，避免了使用昂贵的三氟甲磺酸酐，其易产生酸雾，还具有强腐蚀性，将会严重腐蚀设备，后处理及生产操作难度大，对空气污染严重，因此不适合工业化生产，而粉末状的N
‑
苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺常规下不会分解，没有危险反应，且易溶于水，能够有效的降低后续醋酸阿比特龙中的有毒残留物。
[0020]本专利技术的第二目的在于提供一种醋酸阿比特龙的合成方法，该方法基于N
‑
苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺作为磺酰化试剂，操作和纯化处理步骤更为便捷，能够高收率获得具有纯难度高、杂质含量低等优点的醋酸阿比特龙产品，更适用于工业化放大生产。
[0021]为了实现上述技术目的，本专利技术提供了一种(3β)
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雄甾
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5,16
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二烯
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3,17
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二醇
‑3‑
乙酸酯
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17
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(三氟甲烷磺酸酯)的合成方法，该方法是将醋酸去氢表雄酮与N
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苯基双(三氟甲烷磺酰)亚本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.(3β)
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雄甾
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5,16
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二烯
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3,17
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二醇
‑3‑
乙酸酯
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17
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(三氟甲烷磺酸酯)的合成方法，其特征在于：将醋酸去氢表雄酮与N
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苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺在碱作用下进行磺化反应，即得。2.根据权利要求1所述(3β)
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雄甾
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5,16
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二烯
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3,17
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二醇
‑3‑
乙酸酯
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17
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(三氟甲烷磺酸酯)的合成方法，其特征在于：所述碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、双(三甲基硅烷基)氨基钾、双(三甲基硅烷基)氨基锂、三乙胺、DBU中至少一种。3.根据权利要求1所述(3β)
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雄甾
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5,16
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二烯
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3,17
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二醇
‑3‑
乙酸酯
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17
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(三氟甲烷磺酸酯)的合成方法，其特征在于：所述醋酸去氢表雄酮与N
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苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺的摩尔比为1:1～2。4.根据权利要求1、2或3所述(3β)
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雄甾
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5,16
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二烯
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3,17
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二醇
‑3‑
乙酸酯
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17
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(三氟甲烷磺酸酯)的合成方法，其特征在于：所述醋酸去氢表雄酮与碱的摩尔比为1:1～2。5.根据权利要求1所述(3β)
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雄甾
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5,16
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二烯
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3,17
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二醇
‑3‑
乙酸酯
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17
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(三氟甲烷磺酸酯)的合成方法，其特征在于：所述磺化反应的条件为：反应温度为
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78℃～0℃，时间为0.5～1.5h。6.根据权利要求1或5所述(3β)
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雄甾
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5,16
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二烯
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3,17
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二醇
‑3‑
乙酸酯
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17
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(三氟甲烷磺...

【专利技术属性】
技术研发人员：严楠，章辉，章晓炜，孙川，蒋清辉，孙小毛，
申请(专利权)人：江西川奇药业有限公司，
类型：发明
国别省市：