一种靶向β淀粉样蛋白的光敏剂及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种靶向β淀粉样蛋白的光敏剂及其制备方法与应用。该光敏剂为A

【技术实现步骤摘要】
一种靶向
β
淀粉样蛋白的光敏剂及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于生物医药领域，特别涉及一种靶向β淀粉样蛋白的光敏剂及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]阿尔茨海默病(AD)作为一种不可逆的神经退行性疾病，主要表现为认知功能发生障碍和渐进性记忆缺失。AD的研究已经受到学者的广泛关注，但其具体致病机制尚未明确。目前被国内外公认的学说主要包括：β淀粉样蛋白异常沉积学说、Tau蛋白过度磷酸化学说、免疫炎性反应学说、线粒体功能紊乱学说、氧化应激学说等。淀粉样蛋白(amyloidβ
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protein，Aβ)学说在目前AD的早期诊断和治疗中起到非常关键的作用，靶向β淀粉样蛋白的单克隆抗体药物Leqembi在2023年已经获得FDA加速批准上市。该学说认为淀粉样前体蛋白(APP)在β位点(Asp1)被β
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分泌酶切割产生具有99个氨基酸的C
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末端片段(CTF)，再通过γ
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分泌酶进一步形成长短不同的Aβ片段，在正常生理条件下Aβ的形成和降解处于一种平衡的状态，而AD患者脑中Aβ蛋白的生成和清除具有不协调的特点，在其大脑皮层或海马区过量的Aβ错误折叠形成具有神经毒性的低聚物和不溶性纤维，从而导致认知能力的下降。
[0003]近年来，光氧化Aβ蛋白，成为一项新兴的AD药物干预策略。目前较多学者认为，Aβ蛋白侧链的光氧化会导致其自组装成富含β
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折叠的聚集体的倾向降低，其中Met残基最容易受到氧化应激的影响，Met35中硫的电子对被氧原子占据产生亚砜或砜，导致β链的疏水性降低，Aβ蛋白C末端结构域的灵活性增加，从而抑制Aβ蛋白的聚集。Aβ蛋白侧链上的His13和His14也可以通过光氧化转化为脱氢
‑2‑
咪唑啉，从而阻碍肽的构象变化和Aβ单体之间的分子间组装。在这种情况下，Met和His的光敏化修饰可能导致金属离子催化的ROS(Aβ诱导细胞毒性的关键参与者)生成减少，显著降低其细胞毒性。另外，也有报道光氧化后的β淀粉样蛋白更容易被小胶质细胞所清除。
[0004]目前已经报道的光氧化Aβ蛋白的光敏剂诊疗分子主要包括有机小分子光敏剂(硫黄素、姜黄素类、玫瑰红、亚甲基蓝等)、金属配合物以及配体光敏剂。自从20世纪30年代以来，喹啉类化合物主要作为抗疟疾的药物。随着光敏剂的发展，喹啉类化合物因为具有很好的成药性，并且喹啉类光敏剂具有发射波长在近红外，有效产生活性氧等特点，在光敏剂领域具有很大的潜在价值。

技术实现思路

[0005]本专利技术的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种靶向β淀粉样蛋白的光敏剂。
[0006]本专利技术的另一目的在于提供所述靶向β淀粉样蛋白的光敏剂的制备方法。
[0007]本专利技术的再一目的在于提供所述靶向β淀粉样蛋白的光敏剂的应用。
[0008]本专利技术的目的通过下述技术方案实现：
[0009]一种靶向β淀粉样蛋白的光敏剂，为A
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D
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A构型光敏剂，包括吸电子基团A，π共轭部
分B，给电子基团C，π共轭部分D，以及吸电子基团E；其中，A部分主要为1
‑
甲基
‑6‑
二甲氨基喹啉，B部分为乙烯连接桥，C部分为三苯胺和四苯乙烯等衍生基团，D部分为乙烯连接桥，E部分主要为1
‑
甲基
‑6‑
二甲氨基喹啉；优选为具有如下所示的结构：
[0010][0011]式中，R选自下述任一基团：
[0012][0013]所述的靶向β淀粉样蛋白的光敏剂的制备方法，包括如下步骤：
[0014](1)将N,N
‑
二甲基
‑
1,4
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对苯二胺(对二甲氨基苯胺)、巴豆醛和甲苯加入到盐酸溶液中，在保护性气体氛围、115
±
5℃条件下进行回流反应，待反应结束后经分离纯化得到化合物1，其结构式如式II所示：
[0015][0016](2)将化合物1加入到有机溶剂中，然后加入碘甲烷，在保护性气体氛围、80
±
5℃条件下进行回流反应，待反应结束后经分离纯化得到化合物2，其结构式如式III所示：
[0017][0018](3)将化合物2和醛类配体化合物加入到有机溶剂中，加入乙酸，于80
±
5℃条件下进行回流反应(缩合反应)，待反应结束后经纯化得到所述靶向β淀粉样蛋白的光敏剂。
[0019]步骤(1)和(2)中所述的保护性气体为氮气和氩气中的至少一种。
[0020]步骤(1)中所述的N,N
‑
二甲基
‑
1,4
‑
对苯二胺和巴豆醛的摩尔比为1:1～2；优选为1：1.5～2。
[0021]步骤(1)中所述的甲苯的用量为按每克N,N
‑
二甲基
‑
1,4
‑
对苯二胺配比8～10ml甲苯计算；优选为按每克N,N
‑
二甲基
‑
1,4
‑
对苯二胺配比8ml甲苯计算。
[0022]步骤(1)中所述的盐酸溶液的浓度为6mol/L。
[0023]步骤(1)中所述的反应在搅拌条件下进行；所述反应的时间为4～6小时。
[0024]步骤(1)中所述的分离纯化优选为通过如下步骤实现：将反应结束后的反应液萃取除去甲苯，然后在冰浴条件下调节pH至中性，最后经二氯甲烷萃取后采用硅胶柱层析纯化，得到化合物1。
[0025]所述的硅胶柱层析的条件为：石油醚与乙酸乙酯的体积比为20:1，硅胶200～300目。
[0026]步骤(2)和(3)中所述的有机溶剂优选为乙醇。
[0027]步骤(2)中所述的化合物1与碘甲烷的摩尔比为1:1～5；优选为1:2～3。
[0028]步骤(2)中所述的反应在搅拌条件下进行；所述反应的时间为8～12小时(优选为10小时)。
[0029]步骤(2)中所述的分离纯化优选为通过如下步骤实现：将反应结束后的反应液旋转蒸发去除溶剂，然后通过硅胶柱层析纯化，得到化合物1。
[0030]所述的硅胶柱层析的条件为：二氯甲烷与甲醇的体积比为40:1，硅胶200～300目。
[0031]步骤(3)中所述的醛类配体化合物为如下式中的任意一种：
[0032][0033]步骤(3)中所述的化合物2与醛类配体化合物的摩尔比为4～5:1；优选为4:1。
[0034]步骤(3)中所述的反应在搅拌条件下进行；所述反应的时间为3～5小时(优选为5小时)。
[0035]步骤(3)中所述的乙酸的用量为按其在体系的终浓度为体积百分比0.75％(终浓度为7.5μL/mL)添加计算。
[0036]步骤(3)中所述的纯化为采用薄层色谱进行纯化；所述的薄层色谱的条件如下：层析硅胶的目数为200～300目本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种靶向β淀粉样蛋白的光敏剂，其特征在于：所述的光敏剂为A
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D
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A构型光敏剂，包括吸电子基团A，π共轭部分B，给电子基团C，π共轭部分D，以及吸电子基团E；其中，A部分为1
‑
甲基
‑6‑
二甲氨基喹啉，B部分为乙烯连接桥，C部分为三苯胺和四苯乙烯等衍生基团，D部分为乙烯连接桥，E部分为1
‑
甲基
‑6‑
二甲氨基喹啉。2.根据权利要求1所述的靶向β淀粉样蛋白的光敏剂，其特征在于：所述的光敏剂具有如下所示的结构：式中，R选自下述任一基团：3.根据权利要求1或2所述的靶向β淀粉样蛋白的光敏剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将N,N
‑
二甲基
‑
1,4
‑
对苯二胺、巴豆醛和甲苯加入到盐酸溶液中，在保护性气体氛围、115
±
5℃条件下进行回流反应，待反应结束后经分离纯化得到化合物1，其结构式如式II所示：(2)将化合物1加入到有机溶剂中，然后加入碘甲烷，在保护性气体氛围、80
±
5℃条件下进行回流反应，待反应结束后经分离纯化得到化合物2，其结构式如式III所示：(3)将化合物2和醛类配体化合物加入到有机溶剂中，加入乙酸，于80
±
5℃条件下进行回流反应，待反应结束后经纯化得到所述靶向β淀粉样蛋白的光敏剂。4.根据权利要求3所述的靶向β淀粉样蛋白的光敏剂的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述的醛类配体化合物为如下式中的任意一种：
5.根据权利要求3所述的靶向β淀粉样蛋白的光敏剂的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的N,N
‑
二甲基
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1,4
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对苯二胺和巴豆醛的摩尔比为1:1～2；步骤(2)中所述的化合物1与碘甲烷的摩尔比...

【专利技术属性】
技术研发人员：颜金武，郭欲惠，张雷，李晶，
申请(专利权)人：华南理工大学，
类型：发明
国别省市：