SIGLEC-结合剂的药物组合物制造技术

本发明专利技术提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括能够结合细胞表面上Siglec受体的试剂。本发明专利技术还提供了制备所述药物组合物的方法以及其应用。以及其应用。以及其应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】Phase III Randomized,Double
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Blind,Placebo
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Controlled Trials,Arthritis Rheumatol Actions.2017Feb；69(2):362
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375)。
[0008]抗体也可以通过受体介导的内吞作用将治疗剂携带到细胞中。例如，药物分子可以与抗体偶联，该抗体将药物引导至细胞，随后抗体结合细胞受体，药物被细胞内化。还可以将药物包封到纳米颗粒中，然后将抗体偶联到所述载药纳米颗粒上。因此，抗体将纳米颗粒引导至靶向细胞。
[0009]在使用这种抗体策略将药物传递到靶点方面取得了一些成功。然而，这种方法有缺点。例如，抗体易于在体液中水解和降解，因此，所施用的抗体的很大一部分可能由于水解和降解而失去其活性。此外，开发和生产抗体的成本高昂。
[0010]总之，在治疗感染、自身免疫和癌症方面存在未满足的需求，因此，1)开发一种药物组合物，该药物组合物能够传递Siglec结合配体以结合细胞表面上的特定Siglecs，以调节下游免疫反应，以及2)开发一种药物组合物来通过靶向细胞表面的Siglecs，通过受体介导的内吞作用将治疗剂传递给特定细胞。

技术实现思路

[0011]本专利技术提供一种能够结合细胞表面Siglec受体的药物组合物，其中，所述组合物包含由Siglec结合剂及其平衡离子形成的非共价复合物。Siglec结合剂可选自唾液酸、唾液酸衍生物、模拟物和在其化学结构中含有唾液酸部分的其他实体，本文统称为含唾液酸(SA)的实体。药物组合物可以通过在含SA的试剂和其一种抗衡离子之间形成非共价复合物来形成，其中所述非共价复合可以是可溶性实体或不溶性颗粒。优选非共价复合物是在水溶液中形成稳定悬浮液的不溶性颗粒(例如纳米颗粒)。含SA的试剂可以是聚唾液酸。
[0012]本专利技术提供了包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含聚唾液酸或与抗衡离子络合剂共沉淀的聚合物，其中所述络合剂可以是小分子络合剂、阳离子脂质、可电离脂质、阳离子聚合物或可电离聚合物以及任选的活性药物成分。
[0013]聚唾液酸优选是水溶性的。聚唾液酸可包含选自Neu5Ac、Neu5Gc和Kdn或其组合的多个唾液酸残基。聚唾液酸可以具有500至50000000、1000至5000000和2000至500000Da的分子量。
[0014]在一些实施方案中，聚唾液酸是仅包含唾液酸重复单元的聚唾液酸。这种类型的聚合物通常被称为“均聚物”。聚唾液酸的此类均聚物的一个例子是多聚乙酰神经氨酸，可从例如，美国伊利诺伊州Oakbrook Terrace市的Carbosynth购得。多聚乙酰神经氨酸，也称为聚唾液酸，是一种含有α
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2,8
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连接唾液酸(神经氨酸)的线性小多糖，具有(n＝8至>100)残基。含SA试剂或聚唾液酸中的唾液酸单元具有α
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2,3键、α
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2,6键或α
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2,8键或其组合。
[0015]在一些实施方案种，所述聚唾液酸是一种“共聚物”，其包括唾液酸重复单元和至少一直其他化学部分的重复单元。这种共聚物非限制性的实施例包括PLGA
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Psia、PEG
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Psia、PLGA
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PEG
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PSia,等等。在这里，PLGA是聚(丙交酯
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共
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乙交酯),PEG是聚乙二醇，并且Psia是聚唾液酸。
[0016]在一些实施方案中，聚唾液酸是唾液酸的低聚物，例如二聚体、三聚体、四聚体、五聚体或六聚体，可用作N
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乙酰神经氨酸低聚物或其钠盐，可从美国加利福尼亚州圣地亚哥Nacalai USA有限公司获得。
[0017]在一些实施方案中，聚唾液酸是在其化学结构末端具有唾液酸部分的药学上可接受的聚合物。例如，PEG
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Sia或PLGA
‑
PEG
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Sia，其中Sia代表唾液酸部分。
[0018]优选地，聚唾液酸可以是均聚物或聚氨基酸。
[0019]优选地，可以向SA试剂中添加络合剂进行共沉淀以形成所述纳米颗粒制剂。所述络合剂可以是中性的、阴离子性的或阳离子性的。本专利技术优选阳离子络合剂。阳离子络合剂可以是含氮、硫或磷的分子，例如小分子化合物、脂质体、聚合物或树枝状聚合物。该分子优选为两亲性的，具有一个或多个阳离子部分和一个或更多个疏水部分。阳离子部分可以是含氮、硫或磷的基团。优选的阳离子部分包括伯胺或仲胺、铵或膦。疏水部分可以是有机或无机基团。优选的疏水基团包括取代的或未取代的、饱和的或不饱和的高级烷基、酰基或酯(C3
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C20或更多)。疏水基团可以是直链、支链或环化的(例如芳基或胆固醇及其类似物)。
[0020]用于本专利技术的小分子络合剂通常是含氮、硫或磷的化合物或其盐。小分子络合剂的非限制性实施例包括十二烷基精氨酸乙酯HCl(LAE)、三丙基胺、三丁基胺、三苯基胺、十六烷基胺、己胺、二十二烷基二甲基溴化铵、十二烷基三甲基溴化胺(DTAB)、溴化十六烷基铵(CTAB)、苯甲基、二甲基二十八烷基溴化铵，DC
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胆固醇
·
HCl、氯化十六烷基吡啶、1,2
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二硬脂酰
‑3‑
二甲基氨基丙烷、DODMA、脂质等。
[0021]阳离子脂质通常是药学上可接受的，并且可以是天然或合成脂质。阳离子脂质的一个实施例是铵脂质，或以带正电荷的氮部分为特征的脂质。例如，阳离子脂质可以被叔铵基团取代，例如三烷基铵，优选三甲基铵。阳离子脂质可进一步被一个或多个取代的或未被取代的长链烷基或链烯基，例如G4
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C20烷基或链基所取代。常用脂质的实施例包括多价阳离子脂质、DOTMA、乙基PC、DDAB、pH敏感脂质、二醇基
‑3‑
三甲基铵丙烷(DOTAP)、DC胆固醇、GL67和DODMA。
[0022]可电离脂质是一类脂质分子，这类脂质分子在生理pH值下是中性和非离子的，但在较低pH值下会质子化而带正电荷。电离脂质也可以与含SA的实体形成复合物，同时促进内体逃逸并降低毒性。市售可电离脂质的实例包括DLin
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KC2
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DMA、DLin
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MC3
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DMA、DLin DMA、DODMA和DODAP。
[0023]为了增加复合纳米粒子的稳定性、功能性和其他性能表现，可将脂质纳米粒子(LNP)制剂中常用的其他化学部分，例如结构脂质、聚乙二醇化脂质、胆固醇、磷脂等添加到本专利技术的纳米粒子制剂中。
[0024]络合剂也可以是阳离子聚合物或可电离聚合物。
[0025]阳离子或可电离聚合物可以是天然的或合成的。天然阳离子或可电离聚合物可以是蛋白质，例如明胶，或多糖，例如阳离子壳本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种组合物，其包括纳米颗粒，所述纳米颗粒包括与可离子化脂质或聚合物共沉淀的聚唾液酸和任选的活性药物成分。2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述聚唾液酸是水可溶性的。3.根据权利要求2所述的组合物，其中，所述聚唾液酸包括多个唾液酸残基，所述唾液酸残基选自Neu5Ac、Neu5Gc和Kdn或其组合。4.根据权利要求2所述的组合物，其中，所述聚唾液酸是均聚物。5.根据权利要求2所述的组合物，其中，所述聚唾液酸是多聚乙酰神经氨酸。6.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述可离子化的脂质是阳离子脂质，例如，铵脂。7.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述脂质是二酰基
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三甲基铵基丙烷(DOTAP)。8.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述药物活性剂被封装在颗粒内。9.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述纳米颗粒在大约1
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1,000nm之间、在大约10
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1,000nm之间，或者在大约50
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1,000nm之间，或者在100
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500nm之间。10.一种活化淋巴细胞的方法，所述方法包括将淋...

【专利技术属性】
技术研发人员：B，
申请(专利权)人：希托迪格姆公司，
类型：发明
国别省市：