一种治疗结直肠癌的联用药物及其应用制造技术

本发明专利技术提供了一种治疗结直肠癌的联用药物及其应用，属于医药技术领域，本发明专利技术首次通过铜离子螯合剂N

【技术实现步骤摘要】
一种治疗结直肠癌的联用药物及其应用


[0001]本专利技术属于医药
，尤其涉及一种治疗结直肠癌的联用药物及其应用。

技术介绍

[0002]结直肠癌(CRC)是最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均非常高，严重威胁患者的生存及生活质量。WHO国际癌症研究机构(IARC)发布的2020全球癌症报告中提到：在全球范围内，结直肠癌已是男性第三大癌症，女性第二大癌症。治疗结直肠癌的主要方法包括外科手术、放疗、新辅助疗法和姑息性化疗等。虽然近年来针对CRC发病机制、预防及临床处置手段均有明显改善，但其发病率和死亡率仍未出现显著降低的趋势，治疗效果不能令人满意，尤其是对于晚期CRC，可供选择的治疗方案有限，且治疗疗效欠佳。当前多采用化疗联合靶向治疗提高晚期CRC患者的生存率，然而，这些联合疗法在临床应用上依旧存在一定的局限性，肿瘤免疫疗法由此受到关注。
[0003]越来越多的证据表明，PD
‑
L1这一免疫检查点通路在肿瘤微环境中抑制T细胞介导的抗肿瘤免疫应答中发挥关键作用。PD1抑制剂是一种人源化的抗PD
‑
1单克隆抗体，可阻断PD
‑
1与其配体PD
‑
L1和PD
‑
L2之间的相互作用，从而激活可能影响肿瘤细胞和健康细胞的T淋巴细胞。在肿瘤疾病的常规治疗手段之外，比如手术切除、放疗化疗等，PD
‑
(L)1抑制剂是目前临床的重要肿瘤免疫疗法。目前，国内有8款PD
‑
(L)1单抗药物上市，已经覆盖了黑色素瘤、肺癌、头颈部鳞癌、胃癌、经典型霍奇金淋巴瘤、肝癌、尿路上皮癌等多个癌种。肿瘤细胞表面会高表达PD
‑
L1，与T细胞表面的PD
‑
1结合，进而抑制T细胞的激活和增殖，并诱导T细胞凋亡，肿瘤实现免疫逃逸。而PD
‑
1抑制剂可与T细胞的PD
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1蛋白结合，阻断T细胞PD
‑
1与肿瘤细胞PD
‑
L1之间的结合，肿瘤细胞难以通过PD
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L1与T细胞PD
‑
1结合来抑制T细胞，进而T细胞能够重新识别并清除肿瘤细胞。2017年NCCN指南中已将nivolumab和pembrolizumab作为错配修复基因缺陷型/微卫星高度不稳定型(dMMR/MSI
‑
H)转移性结直肠癌二线或三线治疗中可选择的药物。然而，在晚期结直肠癌中仅能检测到约5％的患者处于dMMR/MSI
‑
H状态，绝大多数结直肠癌患者对PD1抑制剂的反应并不理想，极大限制了PD1抑制剂在结直肠癌中的应用。因此，亟需开发新型可以对PD1抑制剂治疗结直肠癌发挥增效作用的新型抗肿瘤疗法。

技术实现思路

[0004]有鉴于此，本专利技术的目的在于提供了一种治疗结直肠癌的联用药物及其应用，铜离子螯合剂与PD1抑制剂联用治疗结直肠癌时，具有协同增效的作用。
[0005]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供了以下技术方案：
[0006]本专利技术提供了一种铜离子螯合剂和PD1抑制剂联用在制备治疗结直肠癌药物中的应用。
[0007]优选的，所述的铜离子螯合剂包括N
‑
(2
‑
(吡啶
‑3‑
基)噻吩并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基)乙酰胺；所述的PD1抑制剂包括帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、特瑞普利单抗、信迪力单抗、
卡瑞丽珠单抗或替雷利珠单抗。
[0008]优选的，所述的铜离子螯合剂与所述的PD1抑制剂的质量比为1～5：1。
[0009]优选的，所述铜离子螯合剂和PD1抑制剂共同显著促进CD4+和CD8+T淋巴细胞在结直肠癌肿瘤组织及肿瘤周边组织的浸润。
[0010]优选的，所述药物包括活性成分以及药学上可接受的辅料，所述活性成分为铜离子螯合剂和PD1抑制剂。
[0011]本专利技术还提供了一种治疗结直肠癌联用药物，所述联用药物包括铜离子螯合剂和PD1抑制剂。
[0012]优选的，所述铜离子螯合剂和PD1抑制剂的质量比为1～5：1。
[0013]优选的，所述铜离子螯合剂包括N
‑
(2
‑
(吡啶
‑3‑
基)噻吩并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基)乙酰胺；所述的PD1抑制剂包括帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、特瑞普利单抗、信迪力单抗、卡瑞丽珠单抗或替雷利珠单抗。
[0014]优选的，所述联用药物还包括药学上可接受的辅料。
[0015]相对于现有技术，本专利技术具有如下有益效果：
[0016]本专利技术提供了一种治疗结直肠癌的联用药物及其应用，本专利技术首次通过铜离子螯合剂N
‑
(2
‑
(吡啶
‑3‑
基)噻吩并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基)乙酰胺(JYFY
‑
001)与PD1抑制剂联用治疗结直肠癌，同时发挥抑制结直肠癌细胞糖代谢、促进结直肠癌细胞凋亡和促进淋巴细胞向结直肠癌组织浸润的作用，具有协同增效的作用。本专利技术公开的铜离子螯合剂和PD1抑制剂联用的结直肠癌治疗新药物策略，为有效开发结直肠癌药物提供了理论支持，具有广阔的应用前景。
附图说明
[0017]图1为铜离子螯合剂和PD1抑制剂联用对结直肠癌活性的影响，其中，A为动物给药模型建立及给药方法；B为给药后剖取的移植瘤体积示意图；C为移植瘤生长曲线；D为单药和联合用药组的抑瘤率；E为肿瘤组织周边及肿瘤组织内部淋巴细胞浸润的示意图及定量统计结果；F为肿瘤组织周边及肿瘤组织内部CD4阳性淋巴细胞浸润的示意图及定量统计结果；G为肿瘤组织周边及肿瘤组织内部CD8阳性淋巴细胞浸润的示意图及定量统计结果。
具体实施方式
[0018]本专利技术提供了一种铜离子螯合剂和PD1抑制剂联用在制备治疗结直肠癌药物中的应用。
[0019]作为一种优选的实施方式，所述联用是指为了治疗结直肠癌间隔给药两种以上药物的活性成分。所述药物优选的包括活性成分以及药学上可接受的辅料，所述活性成分优选为铜离子螯合剂和PD1抑制剂。所述间隔给药的方式优选为间隔给药铜离子螯合剂和PD1抑制剂，每种药物给药七次，共持续14天。所述的铜离子螯合剂与所述的PD1抑制剂的质量比优选为1～5：1。
[0020]在本专利技术中，所述的铜离子螯合剂优选的包括N
‑
(2
‑
(吡啶
‑3‑
基)噻吩并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基)乙酰胺，本专利技术将N
‑
(2
‑
(吡啶
‑3‑
基)噻吩并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基)乙酰胺命名为JYFY
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种铜离子螯合剂和PD1抑制剂联用在制备治疗结直肠癌药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的铜离子螯合剂包括N
‑
(2
‑
(吡啶
‑3‑
基)噻吩并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基)乙酰胺；所述的PD1抑制剂包括帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、特瑞普利单抗、信迪力单抗、卡瑞丽珠单抗或替雷利珠单抗。3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述的铜离子螯合剂与所述的PD1抑制剂的质量比为1～5：1。4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述铜离子螯合剂和PD1抑制剂共同显著促进CD4+和CD8+T淋巴细胞在结直肠癌肿瘤组织及肿瘤周边组织的浸润。5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘艳荣，石小龙，李莹，何宏宇，
申请(专利权)人：济宁医学院附属医院，
类型：发明
国别省市：