氮杂螺环化合物及其应用制造技术

本发明专利技术提供了一类氮杂螺环化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、同位素异构体、前药、水合物或溶剂合物，此类化合物能够调节KIF18A蛋白，而且具有良好的PARP7抑制活性，可以用于制备预防或治疗癌症的药物。以用于制备预防或治疗癌症的药物。

【技术实现步骤摘要】
氮杂螺环化合物及其应用


[0001]本专利技术属于医药领域，涉及一类具有KIF18A驱动蛋白抑制活性和PARP7抑制活性的氮杂螺环化合物，及其用于治疗癌症的用途。

技术介绍

[0002]KIF18A是驱动蛋白kinesin
‑
8家族中的一员，在细胞内能够依靠水解ATP释放的能量，以微管为轨道向正极方向运动。同时，KIF18A定位在微管正极末端，可调控微管的动态不稳定性，发挥类似于微管解聚酶的活性。在有丝分裂过程中，KIF18A能够调控纺锤体微管动力学和染色体振幅，对有丝分裂期染色体及时完成整列、维持基因组稳定和顺利完成有丝分裂具有关键作用。
[0003]KIF18A基因属于驱动蛋白
‑
8亚家族并且是一个正端定向马达。KIF18A被认为影响着丝粒微管的正端的动力学以控制正确的染色体定位和纺锤体张力。人KIF18A的耗尽在HeLa宫颈癌细胞中导致更长的纺锤体，在中期增加的染色体振荡(chromosomeoscillation)以及有丝分裂纺锤体组装检查点的激活(MIMayr等人，CurrentBiology[当代生物学]17，488
–
98，2007)。KIF18A被认为是癌症治疗的可行靶标。KIF18A在多种类型的癌症中过表达，包括但不限于结肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、头癌、颈癌、子宫颈癌和卵巢癌。此外，在癌细胞系中，基因缺失或敲除或KIF18A抑制影响有丝分裂纺锤体装置。特别地，已发现抑制KIF18A来诱导有丝分裂细胞停滞，这是一种已知的弱点，其可以通过凋亡、有丝分裂灾变或多相驱动致死性或分裂间期中有丝分裂滑脱后的死亡来促进有丝分裂细胞死亡。因此，研究人员对寻找KIF18A蛋白的抑制剂存在着强烈的兴趣。因此，KIF18AATP酶活性的抑制是一种有前途的开发新的抗癌剂的方法。
[0004]多聚ADP核糖聚合酶(PARPs)是一个有17个家族成员的酶(S.Vyas,M.Chesarone
‑
Cataldo,T.Todorova,Y.H.Huang,P.Chang,Asystematic analysis ofthePARPprotein familyidentifies newfunctions critical forcellphysiology,Nat.Common.,4,2240(2013))。这些酶能够催化将多聚或者单个ADP转移到它们的目标底物蛋白上，它们功能包括基因表达、蛋白质降解和多种细胞应激反应(M.S.Cohen,P.Chang,Insights intothebiogenesis,function,andregulationofADP
‑
ribosylation,Nat.Chem.Biol.,14,236
‑
243(2018))。其中一些酶的生物功能，像PARP1和PARP2，已经了解的非常清楚了，但其它酶的生物功能目前了解的还不是很清楚。该家族现有17个成员，其中4个(PARP1、PARP2、PARP5A和PARP5B)能够合成PAR链。家族中的大多数其他酶只能构建单个ADP核糖(ADP
‑
ribose)单元，因此被归类为mono(ADP
‑
ribosyl)ases(MARs)，即单ADP核糖化酶。肿瘤细胞在压力下的生存能力是肿瘤发生的基本机制，是一种新兴的治疗方法。PARP家族的一个成员PARP1已经被证明是一个有效的癌症靶点。无论是由基因突变引起的还是与细胞毒性化疗有关的DNA损伤，从而引起的细胞应激反应。临床上有六种已批准的药物，其他几种药物处于晚期发展阶段(A.Ohmoto,S.Yachida,Current status of poly(ADP
‑
ribose)polymerase inhibitors and future directions,Onco.Targets Ther.,10,5195
‑
5208
(2017)。
[0005]芳基烃受体(AHR)为参与调节多种细胞功能，包括促炎反应以及生物代谢的配位活化转录因子(S.Feng,Z.Cao,X.Wang,Role ofaryl hydrocarbon receptor in cancer,Biochim.Biophys.Acta,1836,197
‑
210(2013)；and B.Stockinger,P.Di Meglio,M.Gialitakis,J.H.Duarte,The aryl hydrocarbon receptor:multitasking in the immune system,Annu.Rev.Immunol.,32,403
‑
432(2014))。AHR可以通过大量的配体活化，包括代谢产生的内源性色氨酸，例如犬尿胺酸以及某些多环芳族烃(C.A.Opitz et al.,An endogenous tumour
‑
promoting ligand ofthe human aryl hydrocarbon receptor,Nature,478,197
‑
203(2011))。AHR的激活诱导靶基因表达，包括参与代谢的基因，如细胞色素P4501A1和P4501B1。活化还导致AHR靶基因TCDD诱导的聚(ADP
‑
核糖)多聚酶(TIPARP)的增加。如PARP7，作为某些AHR转录靶点的负调节因子发挥作用(L.MacPherson et al.,Aryl hydrocarbon receptor repressor and TIPARP(ARTD14)use similar,but also distinct mechanisms to repress aryl hydrocarbon receptor signaling,Int.J.Mot.Sci.,15,7939
‑
7957(2014)。
[0006]PARP7是一个由AHR调控的基因，是PARP家族的重要成员。PARP7仅能够转移一个单ADP
‑
核糖(MAR)，属于monoPARP。PARP7的PARP催化结构域中含有一个可赋予DNA结合的锌指基序，以及一个可介导蛋白质相互作用的WWE结构域(Ma,Q等《生物化学》(Biochem.),289,499
–
506,2001)。其介导的单ADP核糖基化是一种涉及多种重要生物过程的可逆翻译后修饰，如免疫细胞功能、转录调节、蛋白质表达和DNA修复。PARP7是调节AHR活动的负反馈回路的一部分，而AHR可调节免疫功能、炎症和茎分化，并在癌症中发挥作用。PARP7被证明在肿瘤中过度活跃，在癌细胞生存中起着关键作用。更重要的是，许多癌细胞都依赖PARP7来实现内在的细胞存活，且有研究表明PARP7可使癌细胞能够“躲藏”在免疫系统之外；抑制PARP7可有效抑制癌细胞的生长、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、同位素异构体、前药、水合物或溶剂合物：
ꢀꢀꢀ
(Ⅰ)其中，X1选自CR1或N；X2选自CR2或N；X3选自CR3或N；R1、R2、R3各自独立地选自氢、卤素、
‑
CN、
‑
NO2、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、卤代C1‑
C6烷基、羟基C1‑
C6烷基、
‑
OR
a
、
‑
SR
a
、
‑
S(O)2R
a
、
‑
S(O)R
a
R
b
、
‑
NR
a
R
b
、
‑
P(O)R
a
R
b
、
‑
C(O)R
a
、或
‑
C(O)NR
a
R
b
；其中R
a
、R
b
各自独立地选自氢、OH、卤素、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、卤代C1‑
C6烷基、羟基C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、
‑
C(O)R
c
、
‑
S(O)R
c
R
d
、或
‑
S(O)2R
c
；R
c
、R
d
各自独立地选自氢、
‑
OH、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、羟基C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6酰基；或者R1与R2、或R2与R3，同与其相连的原子形成5
‑
6元饱和或不饱和环；所述5
‑
6元饱和或不饱和环含有0
‑
2个选自O、S、N的杂原子，所述的5
‑
6元饱和或不饱和环任意地被0
‑
2个选自下组的取代基取代：卤素、
‑
CN、
‑
NO2、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、卤代C1‑
C6烷基、羟基C1‑
C6烷基、
‑
OR
a
、
‑
SR
a
、
‑
S(O)2R
a
、
‑
S(O)R
a
R
b
、
‑
NR
a
R
b
、
‑
P(O)R
a
R
b
、
‑
C(O)R
a
、或
‑
C(O)NR
a
R
b
；其中R
a
、R
b
的定义如上所述；R4、R5以及每个R6均各自独立地选自氢、卤素、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OH、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、卤代C1‑
C6烷基、羟基C1‑
C6烷基、或C1‑
C6烷氧基；m选自0
‑
5的整数。2. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、同位素异构体、前药、水合物或溶剂合物，所述式(Ⅰ)为式(Ⅱ)：(Ⅱ)其中X1为CR1；X2为CR2；X3为CR3；R1、R2、R3、R4、R5、R6的定义如权利要求1所述。3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、同位素异构体、前药、水合物或溶剂合物，所述式(Ⅰ)为式(Ⅲ)：
ꢀ
(Ⅲ)其中，X1、X2、X3的定义如权利要求1所述。4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、同位素异构体、前药、水合物或溶剂合物，所述式(Ⅲ)的结构片段(
Ⅲ‑
1) 选自式(
Ⅲ‑
2)、(
Ⅲ‑
3)、(
Ⅲ‑
4)、(
Ⅲ‑
5)或(
Ⅲ‑
6)所代表的结构片段之一(
Ⅲ‑
1),其中R7选自卤素、
‑
CN、
‑
NO2、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、卤代C1‑
C6烷基、羟基C1‑
C6烷基、
‑
OR
a
、
‑
SR
a
、
‑
S(O)2R
a
、
‑
S(O)R
a
R
b
、
‑
NR
a
R
b
、
‑
P(O)R
a
R
b
、
‑
C(O)R
a
、或
‑
C(O)NR

【专利技术属性】
技术研发人员：肖贻崧，谷晓辉，赖焜民，李铭曦，
申请(专利权)人：上海湃隆生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：