一种SGLT2抑制剂中间体V-1及其应用制造技术

本发明专利技术公开一种SGLT2抑制剂中间体V

【技术实现步骤摘要】
一种SGLT2抑制剂中间体V
‑
1及其应用


[0001]本专利技术属于医药化学
，涉及一种SGLT2抑制剂中间体V
‑
1及其应用。

技术介绍

[0002]式(VI)所示的为一种芳基、杂芳基、O
‑
芳基和O
‑
杂芳基碳环糖家族化合物，是一种钠依赖性葡萄糖共转运蛋白2(sodium
‑
dependent glucose transporter 2，SGLT2)抑制剂，在CN104909997B实施例中，记载了其制备方法，但是部分反应步骤和后处理均不适合工业化放大制备。如各步骤后处理均使用了柱层析的方法来固化提纯；氧化步骤反应温度过低，反应速度较慢，增加能耗；氟化步骤反应温度较高，有氟化试剂(沸点30℃)爆炸风险且高温的氟化试剂蒸汽对设备的腐蚀能力变强等问题。
[0003][0004]该目标分子为全碳环，并且手性中心较多，目前合成该化合物分子难点在于手性中心环的构建；同时，对于这种多羟基取代结构，手性的控制也有很大的风险。因此，寻找一种简单易行、成本较低、收率较高、质量较好、安全环保、适合工业化生产的制备方法是非常必要的。

技术实现思路

[0005]本专利技术提供一种简单易行、成本较低、收率较高、质量较好、安全环保、适合工业化生产的SGLT2抑制剂中间体以及其应用。
[0006]第一方面，本专利技术提供一种SGLT2抑制剂中间体V
‑
1，化学名为(2S,3S,4R,5R,6R)<br/>‑2‑
(4
‑
氯
‑3‑
(4
‑
乙氧基苄基)苯基)
‑
3，4，5
‑
三羟基
‑6‑
(羟基甲基)环己烷
‑1‑
酮，结构式如下：
[0007][0008]第二方面，本专利技术所述SGLT2抑制剂中间体V
‑
1的制备方法：
[0009][0010]其中，R选自对甲氧基苄基、苄基、三苯甲基、乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、2
‑
四氢吡喃基、甲氧基甲基或2
‑
乙氧基乙基。
[0011]本专利技术式IV所示化合物可以参照CN104909997B中实施例记载的方法获得。
[0012]在一些实例中，本专利技术所述的SGLT2抑制剂中间体V
‑
1的制备方法，具体为讲式IV所示化合物与脱保护试剂加入溶剂中，10
‑
50℃反应1
‑
10h，反应结束，经后处理、脱溶剂、精制制得制备式V
‑
1所示化合物，即(2S,3S,4R,5R,6R)
‑2‑
(4
‑
氯
‑3‑
(4
‑
乙氧基苄基)苯基)
‑
3，4，5
‑
三羟基
‑6‑
(羟基甲基)环己烷
‑1‑
酮。
[0013]在一些实例中，所述的脱保护试剂为钯/碳、氢氧化钯/碳、四丁基溴化铵、2,3
‑
二氯
‑
5,6
‑
二氰对苯醌、氯化氢甲醇溶液、三氟乙酸中的一种，优选为钯/炭。
[0014]在一些实例中，所用脱保护试剂用量为为结构式IV用量的5
‑
100wt％，优选10
‑
15wt％。
[0015]在一些实例中，所述溶剂为四氢呋喃、甲醇、二氯甲烷、乙醇或丙酮中的一种或其任意组合，优选四氢呋喃。
[0016]在一些实例中，(2R,3R,4R,5S,6S)
‑
3,4,5
‑
三(R保护基氧基)
‑2‑
((R保护基氧基)甲基)
‑6‑
(4
‑
氯
‑3‑
(4
‑
乙氧基苄基)苯基)环己酮与溶剂的比例为1g/(5～12)ml。
[0017]在一些实施例中，精制所用的试剂为甲醇、异丙醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯或乙腈，优选乙腈。
[0018]第三方面，本专利技术提供所述SGLT2抑制剂中间体V
‑
1在用于制备式(VI)所示的SGLT2抑制剂中的应用。
[0019][0020]在一些实施例中，式VI所示化合物的方法具体为：中间体V
‑
1、催化剂和三乙胺加入到溶剂中，于
‑
5～5℃下加入三氟乙酰氯，室温反应，洗涤、干燥、过滤后加入二乙胺基三氟化硫和无水乙醇，15～25℃反应60～80h，加入碳酸钾水溶液后于20～30℃反应3
‑
5h得VI化合物。
[0021]在一些实施例中，式VI所示化合物的合成中的催化剂选自DMF或DMAP。
[0022]在一些实施例中，式VI所示化合物的合成中中间体V
‑
1、催化剂和三乙胺的摩尔比为1：(0.1～0.5)：(6～8)；优选为1：(0.1～0.2)：(6～8)。
[0023]在一些实施例中，式VI所示化合物的合成中中间体V
‑
1与三氟乙酰氯的摩尔比为
1：(5
‑
7)。
[0024]在一些实施例中，式VI所示化合物的合成中中间体V
‑
1与二乙胺基三氟化硫的摩尔比为1：(10～20)，优选1：15。
[0025]在一些实施例中，式VI所示化合物的合成中无水乙醇加入重量为中间体V
‑
1的1
‰
～5
‰
，优选2
‰
～3
‰
。
[0026]第四方面，本专利技术还提供一种式VI所示的SGLT2抑制剂的制备方法：
[0027][0028]其中，R选自对甲氧基苄基、苄基、三苯甲基、乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、2
‑
四氢吡喃基、甲氧基甲基或2
‑
乙氧基乙基；优选的，R选自苄基。
[0029]本专利技术起始物料14
‑
碘
‑1‑
氯
‑2‑
(4
‑
乙氧基苄基)苯可以通过市面购买，起始物料2可参照CN104909997B中实施例记载的方法获得。
[0030]在一些实例中，式I所示化合物的合成方法具体为：将4
‑
碘
‑1‑
氯
‑2‑
(4
‑
乙氧基苄基)苯(即物料1)、物料2和金属试剂按照摩尔比(1.05
‑
1.25)：1.0：(1.0
‑
1.5)加入到溶剂中，
‑
20～
‑
70℃反应1～3小时本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种SGLT2抑制剂中间体V
‑
1，结构式如下：2.权利要求1所述的SGLT2抑制剂中间体V
‑
1的制备方法：其中，R选自对甲氧基苄基、苄基、三苯甲基、乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、2
‑
四氢吡喃基、甲氧基甲基或2
‑
乙氧基乙基；优选的所述方法为式IV所示化合物与脱保护试剂加入溶剂中，10
‑
50℃反应1
‑
10h，反应结束，经后处理、脱溶剂、精制制得制备式V
‑
1所示化合物，即(2S,3S,4R,5R,6R)
‑2‑
(4
‑
氯
‑3‑
(4
‑
乙氧基苄基)苯基)
‑
3，4，5
‑
三羟基
‑6‑
(羟基甲基)环己烷
‑1‑
酮；优选的，所述的脱保护试剂为钯/碳、氢氧化钯/碳、四丁基溴化铵、2,3
‑
二氯
‑
5,6
‑
二氰对苯醌、氯化氢甲醇溶液、三氟乙酸中的一种，优选为钯/炭；优选的，所用脱保护试剂用量为为结构式IV用量的5
‑
100wt％，优选10
‑
15wt％；优选的，所述溶剂为四氢呋喃、甲醇、二氯甲烷、乙醇或丙酮中的一种或其任意组合，优选四氢呋喃；优选的，(2R,3R,4R,5S,6S)
‑
3,4,5
‑
三(R保护基氧基)
‑2‑
((R保护基氧基)甲基)
‑6‑
(4
‑
氯
‑3‑
(4
‑
乙氧基苄基)苯基)环己酮与溶剂的比例为1g/(5～12)ml；优选的，精制所用的试剂为甲醇、异丙醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯或乙腈，优选乙腈。3.权利要求2所述SGLT2抑制剂中间体V
‑
1在用于制备式(VI)所示的SGLT2抑制剂中的应用：4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，方法具体为：中间体V
‑
1、催化剂和三乙胺加入到溶剂中，于
‑
5～5℃下加入三氟乙酰氯，室温反应，洗涤、干燥、过滤后加入二乙胺基三氟化硫和无水乙醇，15～25℃反应60～80h，加入碳酸钾水溶液后于20～30℃反应3
‑
5h得VI化合物；
优选的，式VI所示化合物的合成中的催化剂选自DMF或DMAP；优选的，式VI所示化合物的合成中中间体V
‑
1、催化剂和三乙胺的摩尔比为1：(0.1～0.5)：(6～8)；优选为1：(0.1～0.2)：(6～8)；优选的，式VI所示化合物的合成中中间体V
‑
1与三氟乙酰氯的摩尔比为1：(5
‑
7)；优选的，式VI所示化合物的合成中中间体V
‑
1与二乙胺基三氟化硫的摩尔比为1：(10～20)，优选1：15；优选的，式VI所示化合物的合成中无水乙醇加入重量为中间体V
‑
1的1
‰
～5
‰
，优选2
‰
～3
‰
。5.一种式VI所示的SGLT2抑制剂的制备方法：其中，R选自对甲氧基苄基、苄基、三苯甲基、乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、2
‑
四氢吡喃基、甲氧基甲基或2
‑
乙氧基乙基；优选的，R选自苄基。6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，式I所示化合物的合成方法具体为：将4
‑
碘
‑1‑
氯
‑2‑
(4
‑
乙氧基苄基)苯(即物料1)、物料2和金属试剂按照摩尔比(1.05
‑
1.25)：1.0：(1.0
‑
1.5)加入到溶剂中，
‑
20～
‑
70℃反应1～3小时；优选的，式I所示化合物的合成中4
‑
碘
‑1‑
氯
‑2‑
(4
‑
乙氧基苄基)苯(即物料1)、物料2和
金属试剂的摩尔比为(1.1
‑
1.2)：1：(1.3
‑
1.35)；优选的，式I所示化合物的合成中反应温度为
‑
25～
‑
35℃；优选的，式I所示化合物的合成中金属试剂为异丙基氯化镁
‑
氯化锂或正丁基锂；优选的，式I所示化合物的合成中所用溶剂为甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、甲苯中的一种或组合物，优选溶剂为四氢呋喃或2
‑
甲基四氢呋喃；更优选物料2与溶剂的比例为1g/(5～10)ml。7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，式II所示化合物的合成方法具体为：将式I化合物、三乙基硅烷、三氟化硼乙醚按照摩尔比1.0：(1.5
‑
3.5)：(1.1
‑
2.0)加入溶剂中，
‑
30～0℃反应1
‑
2小时，反应结束后，溶剂用碱水洗，弃掉水层，脱去溶剂，精制制得式II所示化合物；优选的，式II所示化合物的合成中式I化合物、三乙基硅烷、三氟化硼乙醚摩尔比为1.0：(2.1
‑
2.7)：(1.45
‑
1.8)；优选的，式II所示化合物的合成中反应温度为
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：王克艳，吴世斌，韩瑞燕，朱信猛，李春雷，吴增，
申请(专利权)人：江苏万邦生化医药集团有限责任公司，
类型：发明
国别省市：