甾类化合物、其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种甾类化合物、其制备方法和应用。该甾类化合物可具有如式I所示的结构。本发明专利技术的化合物具有SREBP通路抑制活性，可用于预防和/或治疗肥胖、高脂血症、脂肪肝、糖尿病、动脉粥样硬化症、心脑血管疾病、肝癌、皮肤损伤等疾病。损伤等疾病。损伤等疾病。损伤等疾病。

【技术实现步骤摘要】
甾类化合物、其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及一种甾类化合物、其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]随着生活方式的转变，包括高热量食物和高糖饮料摄入、缺乏运动和体力活动等，在全球范围内，以高脂血症、肥胖、2型糖尿病以及脂肪肝为代表的代谢性疾病已经成为日益严重的健康问题。其中脂肪肝已成为欧美和我国富裕地区慢性肝病的重要病因，普通成人单纯性肝脏脂质堆积患病率10％～30％，其中10％～20％为脂肪性肝炎，后者10年内肝硬化、肝癌发病率达25％。然而截止目前，脂肪肝病理生理机制尚未完全阐明，临床上仍缺乏有效而特异的治疗药物。已知血液和肝脏中胆固醇、甘油三酯等脂质累积是引起高脂血症的主要原因，而高脂血症又是引起动脉粥样硬化、脑中风和脂肪性肝疾病的重要致病因素。因此，以降低脂质为导向，研发靶向脂质代谢调控通路的新型药物，正日渐成为新型代谢性疾病药物研发的重要方向。
[0003]已知哺乳动物细胞的脂质合成途径是调控脂质代谢平衡的重要因素。调控胆固醇和脂肪酸合成的关键因子是一类转录因子蛋白甾醇反应元件结合蛋白SREBP(Sterol
‑
Regulatory Element Binding Protein)。这一类蛋白质的前体首先在内质网(ER)上合成，前体通过SREBP切割激活蛋白(SCAP，SREBP cleavage
‑
activating protein)转运到高尔基体，然后经过两种蛋白酶(Site
‑
1protease(S1P)和Site
‑
2protease(S2P))酶切，释放其N端的活性结构域，进入细胞核发挥转录因子作用，与靶基因启动子区的SREBP反应元件(SRE)结合，启动下游基因的表达。SREBP蛋白的剪切成熟严格受细胞内甾醇(如胆固醇、25
‑
羟胆固醇)水平的调控。当细胞在内质网中积累到充足的胆固醇时，胆固醇和SCAP结合，并改变SCAP的构象，引起SCAP
‑
SREBP复合物结合蛋白Insig(Insulin
‑
induced gene)，从而阻断SREBP向高尔基体的转运和随后SREBP的激活。反之，核内活性形式的SREBP增多，促进细胞脂质合成。除了胆固醇，25
‑
羟胆固醇(25
‑
hydroxylcholesterol，25
‑
HC)是另一个强效的SREBP通路的内源性抑制剂。和胆固醇结合SCAP不同的是，25
‑
HC直接结合Insig，并诱导SCAP和Insig结合。
[0004]前期研究发现抑制SREBP通路是预防和/或治疗肥胖、高脂血症、脂肪肝、动脉粥样硬化、糖尿病等代谢性疾病和心脑血管疾病、皮肤损伤、肝癌等疾病的有效策略和方法。
[0005]针对高脂血症，其发病机制主要是饮食或基因突变等因素引起的脂质合成增加或者脂质转运异常导致血液胆固醇和脂肪酸等脂质的过量累积。目前临床以他汀类药物和贝特类药物为主要调脂药物，其中他汀类药物的作用机理即是通过抑制细胞胆固醇合成途径同时促进血液胆固醇逆向运输实现的。表明靶向细胞脂质合成途径关键因子是有效降低脂质水平的重要手段。
[0006]目前为止，针对脂肪性肝病还没有被批准的治疗药物，因此确定治疗靶点和开发新的有效疗法是非常重要的。已知脂肪性肝病的发病机制涉及多种危险因素，如甘油三酯以脂滴形式积累可能引发的脂肪变性，细胞中异常增加的胆固醇和脂肪酸，能引起内质网
压力和线粒体功能紊乱，从而导致细胞死亡、炎症和纤维化。其中，游离胆固醇积累被报道为单纯脂肪变性向侵袭性脂肪性肝炎转变的关键驱动因素。其次，建立脂肪肝小鼠模型，简单的无胆固醇高脂饮食即使在长时间喂养后也只能诱导脂肪变性，而在饮食中添加1
‑
2％的胆固醇是实现炎症和纤维化的必要条件因此，降低胆固醇可能成为脂肪性肝病的一种新的治疗策略。已有研究显示：在脂肪肝患者和脂肪肝小鼠模型中发现SREBP异常激活；小鼠肝脏特异性Scap的缺失或敲除，可以消除所有SREBPs的激活，从而阻止脂肪肝和高脂血症的发生。此外，最近的研究表明内质网应激诱导的SREBP异常激活促进了脂肪生成和脂肪肝。因此，这些证据表明，通过抑制SREBP通路降低肝脏的甘油三酯和胆固醇水平是一种预防和/或治疗包括脂肪肝在内的代谢紊乱的有效策略。

技术实现思路

[0007]本专利技术所要解决的技术问题是提供对SREBP通路具有抑制活性的新化合物。
[0008]本专利技术提供了一种式I所示化合物或其药学上可接受的盐：
[0009][0010]其中，R
21
为
‑
L1‑
C(O)R
A
、
‑
L1‑
S(O)2R
A
、
‑
L1‑
R
B
、、
‑
L2‑
R
C
或
‑
L3‑
R
D
；
[0011]每个L1和L2独立地为单键、
‑
CH2‑
、
‑
(CH2)2‑
、
‑
(CH2)3‑
、
‑
(CH2)4‑
、
‑
(CH2)5‑
或
‑
(CH2)6‑
，其中所述
‑
CH2‑
、
‑
(CH2)2‑
、
‑
(CH2)3‑
、
‑
(CH2)4‑
、
‑
(CH2)5‑
和
‑
(CH2)6‑
中的一个
‑
CH2‑
部分任选被
‑
X
‑
代替；
[0012]L3为
‑
(CH2)2‑
、
‑
(CH2)3‑
、
‑
(CH2)4‑
、
‑
(CH2)5‑
或
‑
(CH2)6‑
，其中所述
‑
(CH2)2‑
、
‑
(CH2)3‑
、
‑
(CH2)4‑
、
‑
(CH2)5‑
和
‑
(CH2)6‑
中的一个
‑
CH2‑
部分被
‑
Y
‑
代替；
[0013]每个X独立地为
‑
CHR
5a
‑
、
‑
CR
5a
R
5b
‑
、C3‑6环烷基、C3‑6氧杂环烷基、C3‑6氮杂环烷基或
‑
Y<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I所示化合物或其药学上可接受的盐：其中，R
21
为
‑
L1‑
C(O)R
A
、
‑
L1‑
S(O)2R
A
、
‑
L1‑
R
B
、、
‑
L2‑
R
C
或
‑
L3‑
R
D
；每个L1和L2独立地为单键、
‑
CH2‑
、
‑
(CH2)2‑
、
‑
(CH2)3‑
、
‑
(CH2)4‑
、
‑
(CH2)5‑
或
‑
(CH2)6‑
，其中所述
‑
CH2‑
、
‑
(CH2)2‑
、
‑
(CH2)3‑
、
‑
(CH2)4‑
、
‑
(CH2)5‑
和
‑
(CH2)6‑
中的一个
‑
CH2‑
部分任选被
‑
X
‑
代替；L3为
‑
(CH2)2‑
、
‑
(CH2)3‑
、
‑
(CH2)4‑
、
‑
(CH2)5‑
或
‑
(CH2)6‑
，其中所述
‑
(CH2)2‑
、
‑
(CH2)3‑
、
‑
(CH2)4‑
、
‑
(CH2)5‑
和
‑
(CH2)6‑
中的一个
‑
CH2‑
部分被
‑
Y
‑
代替；每个X独立地为
‑
CHR
5a
‑
、
‑
CR
5a
R
5b
‑
、C3‑6环烷基、C3‑6氧杂环烷基、C3‑6氮杂环烷基或
‑
Y
‑
；每个R
5a
和R
5b
各自独立地为F或氟代C1‑4烷基；每个Y独立地为
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
N(C1‑4烷基)
‑
、
‑
CH＝CH
‑
、或
‑
CHR
g
‑
；R
g
为
‑
C1‑4亚烷基
‑
OH；每个R
A
独立地为
‑
NR
21a
R
21b
；R
B
为
‑
N(R
21a
)
‑
C(O)R
21b
或
‑
N(R
21a
)
‑
S(O)2R
21b
；R
D
为
‑
OH、
‑
CH2OH、R
C
、
‑
CH(CH3)
‑
OH或
‑
C(CH3)2‑
OH；每个R
C
独立地为
‑
C(R
21c
)(R
21d
)
‑
OH、
‑
C(R
21c
)(R
21d
)
‑
CN、CN、
‑
C(O)R
E
、NH2、C1‑4烷氧基、3
‑
6元杂环烷基或5
‑
10元杂芳基；所述5
‑
10元杂芳基是未取代的或者被p个R
c
取代；R
E
为C1‑4烷基、C3‑6环烷基或3
‑
6元杂环烷基；其中所述C1‑4烷氧基、C3‑6环烷基和3
‑
6元杂环烷基独立地是未取代的或者被m个R
a
取代；每个R
21a
独立地为H、C1‑6烷基或3
‑
6元杂环烷基，其中所述C1‑6烷基和3
‑
6元杂环烷基独
立地是未取代的或者被m个R
a
取代；每个R
21b
独立地为H、C1‑6烷基、3
‑
10元杂环烷基、C6‑
10
芳基或5
‑
10元杂芳基，其中所述C1‑6烷基、3
‑
10元杂环烷基、C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基独立地是未取代的或者被q个R
b
取代；或者，在
‑
NR
21a
R
21b
中，R
21a
和R
21b
以及连接它们的氮原子一起形成3
‑
10元杂环烷基，其中所述3
‑
10元杂环烷基是未取代的或者被p个R
c
取代；每个m、p和q各自独立地为1、2、3、4或5；每个R
a
、R
b
和R
c
各自独立地为F、Cl、OH、COOH、CN、NO2、C1‑4烷基、氟代C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、R
21c
为H、F、C1‑4烷基、氟代C1‑4烷基、C2‑4烯基或C3‑6环烷基；R
21d
为F、C2‑4烷基、氟代C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C3‑6环烷基、苯基、5
‑
6元杂芳基或
‑
L4‑
R
21e
，其中所述苯基和5
‑
6元杂芳基独立地是未取代的或者被j个R
d
取代；或者，R
21c
和R
21d
以及连接它们的碳原子一起形成C3‑6环烷基或3
‑
6元杂环烷基；L4为亚甲基或亚乙基；R
21e
为OH、CN、C1‑4烷氧基、苯基或5
‑
6元杂芳基，其中所述苯基和5
‑
6元杂芳基独立地是未取代的或者被j个R
d
取代；每个j独立地为1、2、3或4；每个r独立地为0、1、2、3或4；每个R
d
和R
f
独立地为F、Cl、OH、CN、NO2、C1‑4烷基、氟代C1‑4烷基、氟代C1‑4烷氧基或C1‑4烷氧基；所述杂环烷基和杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2、3或4个，每个杂原子独立地为N、O或S；式I所示化合物不为：式I中*标记的碳原子为S构型、R构型或者两者的混合。2.如权利要求1所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中，R
21
为
‑
L1‑
C(O)R
A
、
‑
L1‑
S(O)2R
A
、
‑
L1‑
R
B
、、
‑
L2‑
R
C
或
‑
L3‑
R
D
；每个L1和L2独立地为单键、
‑
CH2‑
、
‑
(CH2)2‑
、
‑
(CH2)3‑
、
‑
(CH2)4‑
、
‑
(CH2)5‑
或
‑
(CH2)6‑
，其
中所述
‑
CH2‑
、
‑
(CH2)2‑
、
‑
(CH2)3‑
、
‑
(CH2)4‑
、
‑
(CH2)5‑
和
‑
(CH2)6‑
中的一个
‑
CH2‑
部分任选被
‑
X
‑
代替；L3为
‑
(CH2)2‑
、
‑
(CH2)3‑
、
‑
(CH2)4‑
、
‑
(CH2)5‑
或
‑
(CH2)6‑
，其中所述
‑
(CH2)2‑
、
‑
(CH2)3‑
、
‑
(CH2)4‑
、
‑
(CH2)5‑
和
‑
(CH2)6‑
中的一个
‑
CH2‑
部分被
‑
Y
‑
代替；每个X独立地为
‑
CHR
5a
‑
、
‑
CR
5a
R
5b
‑
或
‑
Y
‑
；每个R
5a
和R
5b
各自独立地为F、C1‑4烷基或氟代C1‑4烷基；每个Y独立地为
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
N(C1‑4烷基)
‑
、
‑
CH＝CH
‑
、、或
‑
CHR
g
‑
；R
g
为
‑
C1‑4亚烷基
‑
OH；每个R
A
独立地为
‑
NR
21a
R
21b
；R
B
为
‑
N(R
21a
)
‑
C(O)R
21b
；R
D
为
‑
OH、
‑
CH2OH、R
C
、
‑
CH(CH3)
‑
OH或
‑
C(CH3)2‑
OH；每个R
C
独立地为
‑
C(R
21c
)(R
21d
)
‑
OH、CN、
‑
C(O)R
E
、NH2、C1‑4烷氧基、烷氧基、3
‑
6元杂环烷基或5
‑
10元杂芳基；所述5
‑
10元杂芳基是未取代的或者被p个R
c
取代；R
E
为C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C3‑6环烷基或3
‑
6元杂环烷基；其中所述C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C3‑6环烷基和3
‑
6元杂环烷基独立地是未取代的或者被m个R
a
取代；每个R
21a
独立地为H、C1‑6烷基、C3‑6环烷基或3
‑
6元杂环烷基，其中所述C1‑6烷基、C3‑6环烷基和3
‑
6元杂环烷基独立地是未取代的或者被m个R
a
取代；每个R
21b
独立地为H、C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环烷基、C6‑
10
芳基或5
‑
10元杂芳基，其中所述C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环烷基、C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基独立地是未取代的或者被q个R
b
取代；或者，在
‑
NR
21a
R
21b
中，R
21a
和R
21b
以及连接它们的氮原子一起形成3
‑
10元杂环烷基，其中所述3
‑
10元杂环烷基是未取代的或者被p个R
c
取代；每个m、p和q各自独立地为1、2、3、4或5；每个R
a
、R
b
和R
c
各自独立地为F、Cl、OH、COOH、CN、NO2、C1‑4烷基、氟代C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、R
21c
为H、F、C1‑4烷基、氟代C1‑4烷基、C2‑4烯基或C3‑6环烷基；R
21d
为F、C2‑4烷基、氟代C1‑4烷基、C2‑4烯基、C3‑6环烷基、苯基、5
‑
6元杂芳基或
‑
L4‑
R
21e
，其中所述苯基和5
‑
6元杂芳基独立地是未取代的或者被j个R
d
取代；
或者，R
21c
和R
21d
以及连接它们的碳原子一起形成C3‑6环烷基或3
‑
6元杂环烷基；L4为C1‑4亚烷基；R
21e
为OH、CN、C1‑4烷氧基、苯基或5
‑
6元杂芳基，其中所述苯基和5
‑
6元杂芳基独立地是未取代的或者被j个R
d
取代；每个j独立地为1、2、3或4；每个r独立地为0、1、2、3或4；每个R
d
和R
f
独立地为F、Cl、OH、CN、NO2、C1‑4烷基、氟代C1‑4烷基或C1‑4烷氧基；所述杂环烷基和杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2、3或4个，每个杂原子独立地为N、O或S；式I中*标记的碳原子为S构型、R构型或者两者的混合。3.如权利要求1所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中，R
21
为
‑
L1‑
C(O)R
A
、
‑
L1‑
S(O)2R
A
、
‑
L1‑
R
B
、、
‑
L2‑
R
C
或
‑
L3‑
R
D
；每个L1和L2独立地为单键、
‑
CH2‑
、
‑
(CH2)2‑
、
‑
(CH2)3‑
、
‑
(CH2)4‑
、
‑
(CH2)5‑
或
‑
(CH2)6‑
，其中所述
‑
CH2‑
、
‑
(CH2)2‑
、
‑
(CH2)3‑
、
‑
(CH2)4‑
、
‑
(CH2)5‑
和
‑
(CH2)6‑
中的一个
‑
CH2‑
部分任选被
‑
X
‑
代替；L3为
‑
(CH2)2‑
、
‑
(CH2)3‑
、
‑
(CH2)4‑
、
‑
(CH2)5‑
或
‑
(CH2)6‑
，其中所述
‑
(CH2)2‑
、
‑
(CH2)3‑
、
‑
(CH2)4‑
、
‑
(CH2)5‑
和
‑
(CH2)6‑
中的一个
‑
CH2‑
部分被
‑
Y
‑
代替；每个X独立地为
‑
CHR
5a
‑
、
‑
CR
5a
R
5b
‑
或
‑
Y
‑
；每个R
5a
和R
5b
各自独立地为F、C1‑4烷基或氟代C1‑4烷基；每个Y独立地为
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
N(C1‑4烷基)
‑
、
‑
CH＝CH
‑
、、或
‑
CHR
g
‑
；R
g
为
‑
C1‑4亚烷基
‑
OH；每个R
A
独立地为
‑
NR
21a
R
21b
；R
B
为
‑
N(R
21a
)
‑
C(O)R
21b
或
‑
N(R
21a
)
‑
S(O)2R
21b
；R
D
为
‑
OH、
‑
CH2OH、R
C
、
‑
CH(CH3)
‑
OH或
‑
C(CH3)2‑
OH；每个R
C
独立地为
‑
C(R
21c
)(R
21d
)
‑
OH、CN、
‑
C(O)R
E
、NH2、C1‑4烷氧基、
3
‑
6元杂环烷基或5
‑
10元杂芳基；所述5
‑
10元杂芳基是未取代的或者被p个R
c
取代；R
E
为C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C3‑6环烷基或3
‑
6元杂环烷基；其中所述C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C3‑6环烷基和3
‑
6元杂环烷基独立地是未取代的或者被m个R
a
取代；每个R
21a
独立地为H、C1‑6烷基、C3‑6环烷基或3
‑
6元杂环烷基，其中所述C1‑6烷基、C3‑6环烷基和3
‑
6元杂环烷基独立地是未取代的或者被m个R
a
取代；每个R
21b
独立地为H、C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环烷基、C6‑
10
芳基或5
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘金镖，唐静洁，
申请(专利权)人：珂阑上海医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：