一种吡西卡尼中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种吡西卡尼中间体的制备方法，其解决了现有方法中制备步骤长、收率低、原料成本高、安全性差、总体生产成本高的技术问题，其包括如下步骤：将1,7

【技术实现步骤摘要】
一种吡西卡尼中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种医药中间体的制备方法，具体地说，涉及一种吡西卡尼中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]盐酸吡西卡尼，商品名Sunrythm，由日本Suntory公司研发，于1991年3月作为抗心律失常Ⅰc类药在日本上市；1993年1月，本品新增加了“抗心动过速”适应证。吡西卡尼具有延长心房有效不应期、减慢心房内传导速度和隔断左心房与肺静脉的电传导作用，临床主要用于室上性和室性心动过速的紧急治疗。盐酸吡西卡尼的化学结构如下所示：
[0003][0004]盐酸吡西卡尼主要通过2,6
‑
二甲基苯胺与吡西卡尼关键中间体(7A
‑
双稠吡咯啶
‑
乙酸盐酸盐，式Ⅰ化合物，CAS:124655
‑
63
‑
6)缩合后成盐的方法制备。据文献J.Med.Chem.1985,28,714
‑
717及KR2021082689A报道，式(Ⅰ)化合物及盐酸吡西卡尼的制备方法如下：
[0005][0006]吡西卡尼关键中间体，即式(Ⅰ)的制备方法对盐酸吡西卡尼的成本、生产周期起决定作用。
[0007]目前文献报道的该吡西卡尼中间体制备方法主要有以下几类。
[0008]方法一，稠环盐法，文献如JP05286975 A及CN101914101 A。该方法将原料于浓氨水中合环为稠环盐，后与氰基乙酸钠发生加成反应同时脱羧生成式(Ⅱ)化合物(7A
‑
双稠吡咯啶
‑
乙腈，CAS:78449
‑
75
‑
9)，后在盐酸中水解得到式(Ⅰ)化合物；其反应过程可概述如下：
[0009][0010]该方法中以1,7
‑
二氯
‑4‑
庚酮为原料时，需0
‑
5℃搅拌72h，反应时间太长。另外后处理时为了得到本身具水溶性的氟硼酸稠环盐中间体，需将约20倍体积的氨水蒸干，能耗较高且生产放大不易实现，易造成产物损失。
[0011]该方法中以1,7
‑
二对硝基苯磺酸酯
‑4‑
庚酮为原料时，存在原料制备繁琐及价格昂贵的问题，不适合放大生产。
[0012]方法二，合环加成一锅法，文献如Heterocycles(1997),45(12),2317
‑
2320及EP703233A2。该法以为1,7
‑
二氯
‑4‑
庚酮为原料，将氰基乙酸直接加入至反应体系，二者在饱和氨水和少量正己烷存在下合环并加成得到羧酸中间态，即式(Ⅲ)化合物，然后升温脱羧得到式(Ⅱ)化合物。其反应式如下：
[0013][0014]该方法文献报道前两步收率54％，减少一步加成步骤，但由于式(Ⅱ)化合物本身有一定水溶性需多次萃取，同时70℃脱羧反应不能进行彻底，造成收率进一步降低。
[0015]方法三，丁内酰胺法，文献如Heterocycles(1981),16(5),755
‑
758及CN109867679B。该法以丁内酰胺和γ
‑
丁内酯为原料在金属钠的作用下生成式(Ⅳ)化合物，然后经两种途径制备式(Ⅰ)化合物，其反应式如下：
[0016][0017]该方法的原料需用到金属钠，反应放出氢气易燃易爆，安全性差，不适合放大生产。另外高氯酸稠环盐的路线步骤长收率低，丙二酸单乙酯钾盐路线需用丙二酸单乙酯做溶剂，物料成本较高。
[0018]综上所述，现有制备方法主要存在制备步骤长、收率低、原料成本高、安全性差、总体生产成本高等问题。

技术实现思路

[0019]本专利技术就是为了解决现有方法中制备步骤长、收率低、原料成本高、安全性差、总
体生产成本高的技术问题，提供一种原料易得、步骤短、收率高、生产成本低、易于工业化生产的吡西卡尼中间体的制备方法。
[0020]为此，本专利技术提供一种吡西卡尼中间体的制备方法，所述吡西卡尼中间体的化学结构如式(Ⅰ)所示：
[0021][0022]所述制备方法包括如下步骤(1)将1,7
‑
二氯
‑4‑
庚酮与氰基乙酸反应得到羧酸中间态式(Ⅲ)(本步骤可参考Heterocycles(1997),45(12),2317
‑
2320及公开号为EP703233A2欧洲专利申请中的记载)；(2)将步骤(1)得到的羧酸中间态式(Ⅲ)在无机酸存在下，水解并脱羧；(3)将步骤(2)得到的产物经碱化及成盐后得到式(I)的化合物。
[0023]总体过程如下:
[0024][0025]所述步骤(2)中，无机酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸或其任意组合。
[0026]所述步骤(2)中，水解前升温，升温后的水解反应温度范围为50～120℃；优选水解反应温度范围为80～110℃。
[0027]所述步骤(2)中，当1,7
‑
二氯
‑4‑
庚酮的摩尔当量为1.0当量时，无机酸用量折合为H+摩尔当量范围为2.0～20.0当量；优选H+摩尔当量范围为4.0～10.0当量。
[0028]所述步骤(3)中，所述碱化步骤中使用无机碱，所述无机碱选自碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐或其任意组合。
[0029]所述步骤(3)中，碱化后，调节pH的范围为6～10，优选pH的范围为7～8。中和后过滤除盐，减压浓缩，加入醇类溶剂蒸馏，过滤除盐，滤液加HCl成盐。
[0030]所述步骤(3)中，成盐步骤中使用HCl，所述HCl选自氯化氢气体、氯化氢乙醇溶液、盐酸或其任意组合。
[0031]本专利技术具有以下有益效果：
[0032]本专利技术是在文献Heterocycles(1997),45(12),2317
‑
2320基础上，结合后续反应特点，省去升温脱羧步骤，在无机酸作用下同时水解和脱羧直接得到式(I)即7A
‑
双稠吡咯啶
‑
乙酸盐酸盐。通过运用叠缩工艺，减少了式(Ⅲ)即7A
‑
双稠吡咯啶
‑
乙腈的分离纯化，水解条件下的脱羧更彻底，总收率提高约15％，生产周期节省约20％。
附图说明
[0033]图1为本专利技术的反应步骤示意图。
具体实施方式
[0034]下面结合实施例对本专利技术做进一步描述。
[0035]实施例1
[0036]将292ml的25％氨水加入到500ml三口瓶中，机械搅拌下降温至0
±
3℃，通入约112g氨气至饱和。依次加入40.0g的1,7
‑
二氯
‑4‑
庚酮(1.0eq，0.218mol)、40ml正己烷及92.0g氰基乙酸(4.96eq，1.082mol)，后升温至15
‑
20℃反应本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种吡西卡尼中间体的制备方法，所述吡西卡尼中间体的化学结构如式(Ⅰ)所示：其特征是，包括如下步骤：(1)将1,7
‑
二氯
‑4‑
庚酮与氰基乙酸反应，得到羧酸中间态；(2)将所述步骤(1)得到的羧酸中间态在无机酸存在下，水解并脱羧；(3)将所述步骤(2)得到的化合物经碱化及成盐后得到式(I)的化合物。2.根据权利要求1所述的吡西卡尼中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，无机酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸或其任意组合。3.根据权利要求1所述的吡西卡尼中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，水解前升温，升温后的水解反应温度范围为50～120℃。4.根据权利要求3所述的吡西卡尼中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，升温后的水解反应温度范围为80～110℃。5.根据权利要求1所述的吡西卡尼中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，当1,7
‑
二氯
‑4‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋艳玲，师果果，崔大鹏，李锡才，许荣磊，张丽敏，柳鹏，
申请(专利权)人：诚弘制药威海有限责任公司，
类型：发明
国别省市：