一种嘧啶酮并吡咯类衍生物及其制备方法和医药用途技术

本发明专利技术属于化学药物技术领域，涉及式(I)的化合物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明专利技术提供式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐。这些化合物是髓过氧化物酶(MPO)的抑制剂。本发明专利技术还涉及包含这些化合物的药物组合物以及使用该化合物治疗和/或预防心血管疾病的药物中的用途。途。

【技术实现步骤摘要】
一种嘧啶酮并吡咯类衍生物及其制备方法和医药用途


[0001]本专利技术属于化学药物
，提供了一系列的髓过氧化物酶(MPO)的抑制剂。本专利技术还涉及包含这些化合物的药物组合物以及使用该化合物治疗心血管疾病的药物中的用途。

技术介绍

[0002]髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)是高度敏感及特异的血管炎症介质指标，已成为心脑血管事件风险预测的重要指标。MPO可以通过催化氧化氯离子产生次氯酸在吞噬细胞内杀灭微生物，破坏多种靶物质，对机体产生和调节炎症反应等多方面发挥作用。更重要的是，其氧化修饰低密度脂蛋白(LDL)可引起动脉粥样硬化，因此MPO被认为与心血管疾病的发生有关。
[0003]目前，MPO被认为是最有前景的心血管标志物，体内MPO含量升高预示着有动脉硬化以及冠心病的风险，是心肌梗死的早期预警，比其他指标如肌钙蛋白T、CK
‑
MB以及CRP更灵敏，更早地诊断和危险评估。在胸痛发生2h内MPO水平即可明显升高,所以，对于胸痛患者而言，MPO对于诊断急性冠脉综合征(ACS)将有更重要的临床意义。
[0004]因此，本专利技术意在发现新的MPO抑制剂，特别是具有良好的生物性能、能够被安全地应用到人体中的新化合物，本专利技术也提供用于预防和/或治疗涉及相关疾病、特别是心血管相关疾病的所需工具。

技术实现思路

[0005]本专利技术提供了一系列的嘧啶酮并吡咯类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。
[0006]具体而言，本专利技术提供式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中所有变量如本文所定义。
[0007][0008]这些化合物是髓过氧化物酶(MPO)的抑制剂。本专利技术还涉及包含这些化合物的药物组合物以及使用该化合物预防和/或治疗心血管相关疾病的药物中的用途。
[0009]具体的，本专利技术通过以下技术方案来实现：
[0010]式(I)的化合物：
[0011][0012]作为本专利技术的一种优选方案，所述R独立地选自氢、卤素、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C1‑6烷氧基、烷氧烷基、环烷基、羟基、氨基、氰基、氰基取代的C1‑6烷基、氨基取代的C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、
‑
(CH2)
n
‑
C(＝O)
‑
R1、
‑
(CH2)
n
‑
C(＝O)NR1、
‑
(CH2)
n
‑
NHC(＝O)
‑
R1；
[0013]R1独立地选自氢、氟、羟基、氨基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、烷氧烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基可以任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、羧基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、和卤代C1‑6烷基取代；
[0014]m为0、1、2或3；
[0015]n为0、1、2或3。
[0016]作为本专利技术的一种优选方案，所述烷基是指包含指定数量的碳原子的分支的、不分支的和环状的饱和烃链，优选自C1‑6的烷基，所述C1‑6的烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、1
‑
乙基丙基、2
‑
甲基丁基、叔戊基、1,2
‑
二甲基丙基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、仲己基、叔己基、新己基、2
‑
甲基戊基、1，2
‑
二甲基丁基、1
‑
乙基丁基。
[0017]作为本专利技术的一种优选方案，所述C2‑6的烯基选自乙烯基、1
‑
丙烯基、2
‑
丙烯基、1
‑
甲基乙烯基、1
‑
丁烯基、2
‑
丁烯基、3
‑
丁烯基、1
‑
甲基
‑1‑
丙烯基、2
‑
甲基
‑1‑
丙烯基、1
‑
甲基
‑2‑
丙烯基、2
‑
甲基
‑2‑
丙烯基、1
‑
戊烯基、2
‑
戊烯基、3
‑
戊烯基、4
‑
戊烯基、1
‑
甲基
‑1‑
丁烯基、2
‑
甲基
‑1‑
丁烯基、3
‑
甲基
‑1‑
丁烯基、1
‑
甲基
‑2‑
丁烯基、2
‑
甲基
‑2‑
丁烯基、3
‑
甲基
‑2‑
丁烯基、1
‑
甲基
‑3‑
丁烯基、2
‑
甲基
‑3‑
丁烯基、3
‑
甲基
‑3‑
丁烯基、1，1
‑
二甲基
‑2‑
丙烯基、1，2
‑
二甲基
‑1‑
丙烯基、1，2
‑
二甲基
‑2‑
丙烯基、1
‑
乙基
‑1‑
丙烯基、1
‑
乙基
‑2‑
丙烯基、1
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己烯基、2
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己烯基、3
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己烯基、4
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己烯基、5
‑
己烯基、1
‑
甲基
‑1‑
戊烯基、2
‑
甲基
‑1‑
戊烯基、3
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甲基
‑1‑
戊烯基、4
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甲基
‑1‑
戊烯基、1
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甲基
‑2‑
戊烯基、2
‑
甲基
‑2‑
戊烯基、3
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甲基
‑2‑
戊烯基、4
‑
甲基
‑2‑
戊烯基、1
‑
甲基
‑3‑
戊烯基、2
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甲基
‑3‑
戊烯基、3
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甲基
‑3‑
戊烯基、4
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甲基
‑3‑
戊烯基、1
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甲基
‑4‑
戊烯基、2
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甲基
‑4‑
戊烯基、3
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甲基
‑4‑
戊烯基、4
‑
甲基
‑4‑
戊烯基、1，1
‑
二甲基
‑2‑
丁烯基、1，1
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二甲基
‑3‑
丁烯基、1，2
‑
二甲基
‑1‑
丁烯基、1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)的化合物：或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：R独立地选自氢、卤素、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C1‑6烷氧基、烷氧烷基、环烷基、羟基、氨基、氰基、氰基取代的C1‑6烷基、氨基取代的C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、
‑
(CH2)
n
‑
C(＝O)
‑
R1、
‑
(CH2)
n
‑
C(＝O)NR1、
‑
(CH2)
n
‑
NHC(＝O)
‑
R1；R1独立地选自氢、氟、羟基、氨基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、烷氧烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基可以任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、羧基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、和卤代C1‑6烷基取代；m为0、1、2或3；n为0、1、2或3。2.根据权利要求1所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，所述C1‑6的烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、1
‑
乙基丙基、2
‑
甲基丁基、叔戊基、1,2
‑
二甲基丙基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、仲己基、叔己基、新己基、2
‑
甲基戊基、1，2
‑
二甲基丁基、1
‑
乙基丁基；所述C2‑6的烯基选自乙烯基、1
‑
丙烯基、2
‑
丙烯基、1
‑
甲基乙烯基、1
‑
丁烯基、2
‑
丁烯基、3
‑
丁烯基、1
‑
甲基
‑1‑
丙烯基、2
‑
甲基
‑1‑
丙烯基、1
‑
甲基
‑2‑
丙烯基、2
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甲基
‑2‑
丙烯基、1
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戊烯基、2
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戊烯基、3
‑
戊烯基、4
‑
戊烯基、1
‑
甲基
‑1‑
丁烯基、2
‑
甲基
‑1‑
丁烯基、3
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甲基
‑1‑
丁烯基、1
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甲基
‑2‑
丁烯基、2
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甲基
‑2‑
丁烯基、3
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甲基
‑2‑
丁烯基、1
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甲基
‑3‑
丁烯基、2
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甲基
‑3‑
丁烯基、3
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甲基
‑3‑
丁烯基、1，1
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二甲基
‑2‑
丙烯基、1，2
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二甲基
‑1‑
丙烯基、1，2
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二甲基
‑2‑
丙烯基、1
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乙基
‑1‑
丙烯基、1
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乙基
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丙烯基、1
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己烯基、2
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己烯基、3
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己烯基、4
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己烯基、5
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己烯基、1
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甲基
‑1‑
戊烯基、2
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甲基
‑1‑
戊烯基、3
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甲基
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戊烯基、4
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甲基
‑1‑
戊烯基、1
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甲基
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戊烯基、2
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甲基
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戊烯基、3
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甲基
‑2‑
戊烯基、4
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甲基
‑2‑
戊烯基、1
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甲基
‑3‑
戊烯基、2
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甲基
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戊烯基、3
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甲基
‑3‑
戊烯基、4
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甲基
‑3‑
戊烯基、1
‑
甲基
‑4‑
戊烯基、2
‑
甲基
‑4‑
戊烯基、3
...

【专利技术属性】
技术研发人员：赖英杰，王运，肖瑛，熊晓琳，
申请(专利权)人：深圳信立泰药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：