一种安全、稳定的白消安注射液及其制备方法技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，具体是一种安全、稳定的白消安注射液及其制备方法。本发明专利技术提供了一种除了聚乙二醇(PEG)外无任何额外有机溶剂的白消安注射液，可明显提高用药安全性和制剂稳定性，从根本上解决了N,N

【技术实现步骤摘要】
transplantation,except for the earlier onset of mucositis.A controlled clinical study.Bone Marrow Transplant.2019Nov；54(11):1799
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1804.)。
[0005]白消安注射液可有效减少生物利用度的变化，并显示出可预测的药代动力学，因此，目前临床上以白消安注射液为主。根据FDA橙皮书显示，白消安注射液生产厂家有12家，原研为日本大冢制药有限公司(Otsuka PharmaceuticalCo.,Ltd.)生产的BUSULFEX，商品名白舒非，本品采用专利文献US5559148中的共溶剂法(33％ DMA：67％PEG400)溶解Busulfan制得，产品中的白消安浓度为6mg/mL。(Andersson；Borje S.et al.Parenteral busulfan for treatment of malignant disease[P].US5430057.1993
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30.)。作为商业唯一可获得的白消安胃肠外制剂，该注射液还存在一些明显的缺陷：
①
注射部位炎症发生率较高，注射液的血管刺激性大(见白消安注射液说明书)。
②
DMA在中国药典中被列为第二类有机溶剂，这就意味着DMA在药物制剂中的使用应受到严格控制，而该制剂使用高浓度的DMA(33％)，临床使用时经0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液重建后DMA含量仍有3％，远超过了中国药典的规定限量0.109％。(国家药典委员会.中华人民共和国药典[S].四部.北京：中国医药科技出版社，2020：116)
③
DMA具有很高的肝毒性，在推荐剂量下，由于白消安的肝毒性与DMA的肝毒性发生叠加，患者发生肝静脉闭塞性疾病的几率增高。(Hassan M.The role of busulfan in bone marrow transplantation.Med Oncol.1999Sep；16(3):166
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76.Liu X,Gong W,Xu YQ,Zhu BL.Dimethylacetamide
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induced Hepatic Injury in Vitro:Mechanism and Potential Preventive Strategy.Biomed Environ Sci.2016Feb；29(2):153
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7.)
④
DMA还具有生殖系统毒性和中枢神经系统副作用。(Okuda H,Takeuchi T,Senoh H,et al.Developmental toxicity induced by inhalation exposure of pregnant rats to N,N
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dimethylacetamide.J Occup Health.2006May；48(3):154
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60.)。
⑤
注射剂中的增溶剂聚乙二醇400极易吸水，在生产过程中不可避免的环境暴露会导致大量的水分吸收，白消安结构式中具有2个易于水解的酯键，遇水易降解产生具有毒性的四氢呋喃和甲磺酸。
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该产品的有效期为18个月，制剂稳定性差，活性成分白消安在储存过程中发生降解一方面降低了药物疗效，另一方面更增加了药物的刺激性和毒性。
[0006]鉴于现有白消安注射液存在的不足，国内外学者对白消安注射液进行了广泛的研究。
[0007]由于白消安溶解性差，行业内普遍认为应先采用如原研白消安注射液中使用的DMA这种万能溶剂溶解白消安，得到白消安浓溶液，再与PEG400进行混溶，如专利文献CN108186562B、CN104546698B、CN105726467A、CN103446045B所述，这几项专利均采用原研制剂处方，通过控制原辅料、及生产线的水分来降低制剂的水分，提高制剂稳定性，但现有制剂最大的毒性问题未得到解决。
[0008]为了解决白消安注射液中DMA带来的毒性问题，Andersson等(专利文献CN103635179A、CN107970209A)尝试用新的溶剂来溶解或预溶解白消安，因此该团队测定了白消安在室温下于不同溶剂中平衡1
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4小时的溶解度，以期找到一种低毒的溶剂替代DMA对白消安的增溶作用，结果发现白消安在挥发性有机溶剂丙酮中溶解度达16.4mg/mL，而在乙醇、丙二醇等有机溶剂中溶解度仅有0.2
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0.3mg/mL，在PEG400中的溶解度也仅为0.2mg/mL。因此该专利采用丙酮作为过渡溶剂溶解白消安，然后与处方量的PEG400混合，之后在室温
下旋蒸除去丙酮，该专利认为，白消安通过丙酮作为过渡溶剂溶解并分散在PEG400中，随后蒸发丙酮，可通过潜溶的原理及丙酮抽取过程中丙酮的蒸发有助于疏水性药物白消安与PEG400之间静电吸引，来解释白消安在PEG400中溶解度得到提高，从原来的0.2mg/mL提高至不低于5mg/mL的溶解度。虽然该专利提供了一种不含DMA的白消安注射液，但仍然存在一系列的缺陷：
①
丙酮作为第三类溶剂，在制剂中的限量为0.5％，而在该专利制备工艺条件下，丙酮残留难以达到药典标准以下，残留的丙酮为白消安注射液带来了安全隐患。(国家药典委员会.中华人民共和国药典[S].四部.北京：中国医药科技出版社，2020：116)。
②
丙酮易燃易爆，采用大量丙酮溶解药物，对生产车间要求高。
③
旋蒸去除丙酮工艺复杂，时间长，而白消安是一个不稳定的药物，从而影响药物稳定性。
④
丙酮易挥发，车间工作人员有丙酮吸入隐患。(Akelma H,Karahan ZA.Rare chemical burns:Review of the Literature.Int Wound J.2019Dec；16(6):1330
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1338.Huizer D,Huijbregts MA,van Rooij JG,Ragas AM.Testing the coherence between occupational exposure limits for inhalation and their biological limit values with a generalized PBPK
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model:the case of 2
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propanol and acetone.Regul Toxicol Pharmacol.2014Aug；69(3):408
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15.)。
[0009]为提高白消安注射液的安全性和稳定性，专利文献CN110831588A和CN109078005B分别公开了一种白消安磺丁基醚
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β
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种安全、稳定的白消安注射液，其特征在于，所述的白消安注射液由白消安和PEG400组成。2.根据权利要求1所述的安全、稳定的白消安注射液，其特征在于，所述的白消安注射液中白消安的浓度为4
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7mg/mL。3.根据权利要求1所述的安全、稳定的白消安注射液，其特征在于，所述的白消安注射液中的水分含量低于0.4％(w/w)。4.根据权利要求1所述的安全、稳定的白消安注射液，其特征在于，所述的白消安注射液中杂质总量低于3.5％。5.一种如权利要求1
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4任一所述的安全、稳定的白消安注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(A)取PEG400加热至一定温度，加入白消安搅拌溶解，配制成白消安溶液；(B)将白消安溶液无菌过滤、灌装、封装，即得。6.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：武鑫，张元声，林志浙，王心宇，傅志勤，许幼发，陈建明，黄永洁，韦武豪，
申请(专利权)人：上海宝龙药业股份有限公司宝龙药业有限公司上海宝龙安庆药业有限公司，
类型：发明
国别省市：