碳环腺苷类似物的制备方法技术

本发明专利技术涉及式（１）的新的碳环腺嘌呤核苷化合物，或其药物学上可接受的盐以及它们作为免疫抑制剂的使用。式中，在环戊烷环上的羟基取代基是与双环取代基相关的顺式构型，Ｙ－［３］，Ｙ－［７］，Ｙ－［８］和Ｙ－［９］各自独立地为氢和ＣＨ基团，Ｑ是氨基，卤素或氢，Ｚ是氢，卤素或氨基。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】这是1990年9月14日提交的申请(编号07/582，280)的部分继续申请。本专利技术涉及某些可作为免疫抑制剂应用的碳环腺苷类似物。免疫涉及到对体内存在的外源性抗原物质的识别和处理。通常抗原是以颗粒物质(如细胞，细菌等等)或大分子蛋白质或多糖分子的形式存在。抗原被免疫系统识别为“非己”物质，即与动物自身成份相比是不同的或外来的。潜在的抗原可能是多种物质，常为蛋白质，这些物质最常位于细胞的外表面。例如，潜在的抗原可在以下物质表面被发现，这些物质有花粉微粒，组织移植物，动物寄生虫，病毒和细菌。一旦抗原物质被免疫系统识别为“非己”，天然的(非特异性的)和/或获得性免疫反应可以被起动并被特异性免疫细胞，抗体和补体系统的作用所保持。在某些条件下，包括某些疾病状态，动物的免疫系统将自身成份识别为“非己”物质并起动对“自身”物质的免疫反应。一种免疫反应可通过天然的或获得性的机制由免疫系统来实现，两种机制均有细胞介导和体液因素参与。免疫反应的天然机制涉及参与非特异免疫反应的那些机制，包括补体系统和类髓细胞本身，如巨噬细胞，肥大细胞和多形核白细胞(PMN)，参与对某些细菌，病毒，损伤组织和其它抗原的反应。这些天然机制提供了所谓天然免疫。免疫反应的获得性机制涉及淋巴细胞(T和B细胞)和抗体介导的那些机制，这种反应可选择性地针对数以千计的不同的“非己”物质而进行。这种获得性机制提供了所谓的获得性免疫，并导致特异性记忆和适应于动物自身环境的不断变化的反应类型。获得性免疫可以仅由淋巴细胞和抗体本身完成，或更常见由淋巴细胞和抗体与天然免疫机制的补体系统和类髓细胞的相互作用来完成，抗体提供了获得性免疫反应的体液因素，而T细胞提供了获得性免疫反应的细胞介导因素。免疫反应的天然机制涉及巨噬细胞和多形核白细胞的吞噬作用，通过这一作用，外源性物质或抗原被上述细胞吞食并处理。此外，巨噬细胞可通过其细胞毒性作用杀伤某些外源细胞。补体系统由各种肽和酶组成，也参与天然免疫。它们能吸附于外源物质或抗原上，这样可以促进巨噬细胞和多形核白细胞的吞噬作用或促进细胞溶解或产生炎症反应。免疫反应的获得性机制涉及由B淋巴细胞(或B细胞)分泌的抗体对特异性抗原的作用以及各种T淋巴细胞(或T细胞)对特异性抗原，对B细胞，对其它T细胞和对巨噬细胞的作用。负责获得性免疫体液方面的抗体是血清球蛋白，它由B细胞分泌，对不同抗原具有广泛的特异性。抗体的分泌是对特异性抗原识别的反应。抗体可以结合并中和细菌毒素，能结合于病毒，细菌或其它“非己”细胞的表面，并因此促进多形核白细胞和巨噬细胞的吞噬作用。此外，抗体能活化补体系统，后者可进一步加强针对特异性抗原的免疫反应。淋巴细胞是血液中的小细胞，它们通过血循环进入组织，再通过淋巴系统回到血中。有两种主要的淋巴细胞亚群叫做B细胞和T细胞。B细胞和T细胞均起源于相同的类淋巴干细胞，B细胞在骨髓分化，T细胞在胸腺分化。淋巴细胞拥有某些限制性受体，后者允许每个细胞针对特异性抗原反应，这为获得性免疫反应的特异性奠定了基础。此外，淋巴细胞寿命相对较长，在接受适当的信号后，具有克隆增殖的能力，这一特点为获得性免疫的记忆方面提供了基础。B细胞是负责获得性免疫体液方面的淋巴细胞，作为对特异外源性抗原的识别反应，B细胞将分泌特异性抗体，后者可与特异性抗原结合。对于毒素，抗体可中和抗原，或对于其它抗原，抗体可以促进吞噬。抗体也参与激活补体系统，后者可以使针对入侵抗原的免疫反应进一步加强。T细胞是负责获得性免疫细胞介导方面的淋巴细胞。有三种主要的T细胞类型，即细胞毒性T细胞，辅助性T细胞和抑制性T细胞。细胞毒性T细胞可探测和破坏感染了特异性病毒抗原的细胞。辅助性T细胞具有多种调节功能。当一种特异性病毒抗原被识别时，辅助性T细胞能促进或增强通过合适B细胞针对抗原的抗体反应，也能促进或增强通过巨噬细胞抗原的吞噬作用。抑制性T细胞具有抑制针对特殊抗原的免疫反应的作用。细胞介导的免疫反应被T细胞通过各种调节信使化合物抑制和监视，这些化合物由类髓细胞和淋巴细胞分泌。通过分泌这些调节信使化合物，T细胞能调节其它免疫细胞，如B细胞，巨噬细胞，多形核白细胞和其它T细胞的增殖和活化。例如，当结合了外源性抗原后，巨噬细胞或其它抗原提呈细胞能分泌白细胞介素-1(IL-1)，后者可活化辅助性T细胞。T细胞又转过来分泌某些淋巴因子，包括白细胞介素-2(IL-2)和γ-干扰素。这些细胞因子在细胞介导免疫反应中具有多种调节作用。淋巴因子是一个由T细胞(有时由B细胞)所产生之分子的大家族。它们包括IL-2，可促进T细胞克隆增殖;MAF或巨噬细胞活化因子，可增强许多巨噬功能，包括吞噬作用，细胞内的杀伤和分泌各种细胞毒性因子;NAF或中性粒细胞活化因子，可增强多形核白细胞的许多功能，包括吞噬，氧基团的产生，杀菌，增强趋化性和增加细胞因子的产生;MIF或巨噬细胞移动抑制因子，限制巨噬细胞的运动，使之集中在T细胞附近;γ-干扰素，由活化的T细胞产生，能对许多细胞产生广泛的作用，包括抑制病毒复制，诱导Ⅱ类组织相容性分子的表达，使细胞活化，以利于结合和呈递抗原，巨噬细胞的活化，细胞生长抑制，诱导许多类髓细胞系分化。活化的巨噬细胞和多形核白细胞在细胞介导的获得性免疫过程中，能使免疫反应增强，其特征在于使反应性氧中间体的生成增加。这种使反应性氧中间体生成增加或呼吸作用突然增加被称为“待发”。某些淋巴因子如γ干扰素，能在巨噬细胞和多形核白细胞中，引起这种反应性氧中间体呼吸作用突然增加。因此，淋巴因子，如γ-干扰素，是由T细胞分泌，行使活化巨噬细胞和多形核白细胞的功能，结果使细胞介导的免疫反应增强。免疫反应可以是速发的或迟发的反应类型。迟发型超敏反应是在抗原激发后24-48小时内在免疫反应患者体内出现的炎症反应。它主要是细胞介导的免疫反应的结果。而速发型超敏反应，如过敏性休克或局部过敏坏死反应(阿图斯反应)，是抗原激发后几分钟至几小时内在免疫反应患者体内出现的炎症反应，它主要是抗体介导的免疫反应的结果。免疫系统特别是细胞介导的免疫，识别“自己”和“非己”抗原的能力，对于免疫系统特异性防御入侵微生物的功能是至关重要的。“非己”抗原是那些在体内经检测可与动物自身成份区别或为外源性的物质上的抗原;而“自己”抗原是那些在体内经检测不能与动物自身成份区别的抗原。尽管免疫反应主要是防御致病的外源性物质的，但它不能区分外源性物质是有利的还是有害的，对这两者它都进行破坏。在某些情况下，如对于同种异体移植或在“移植物抗宿主”病中，抑制免疫反应将大大有助于防止对有利的外源组织和器官的排斥。同种异体组织和器官是来自相同物种但遗传学上不同成员的组织和器官。“移植物抗宿主”病发生在被移植的组织部位，例如移植的骨髓含有供体同种异体T细胞，其可引起对受体自身组织的免疫反应。虽然体液和细胞介导免疫反应在同种异体组织和器官的排斥反应中均起作用，但主要的影响机制是细胞介导的免疫反应。因此，免疫反应的抑制，特别是细胞介导免疫反应的抑制对于防止这种同种移植的组织和器官的排斥反应是有益的。例如，环孢霉素A是目前使用的治疗接受同种异体移植物患者和移植物抗宿主病的免疫抑制剂。有时个体的免疫反应比入侵微生物或外源性物质对自身造成更严重的损伤本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备下式化合物或其药物学上可接受的盐的方法＊＊＊式中，在环戊烷环上的羟基取代基是与双环取代基相关的顺式构型，Ｙ↓［３］，Ｙ↓［７］，Ｙ↓［８］和Ｙ↓［９］各自独立地为氮或ＣＨ基团，Ｑ是氨基，卤素或氢，Ｚ是氢，卤素或氨基， 该方法包括对相应的环戊烯基衍生物进行催化氢化。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：戴为R伯施盯，卡尔K艾底华斯，罗那德E艾瑟，都格啦斯L科尔，
申请(专利权)人：马理昂默里尔多公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]