一种原小檗碱类氧化物环糊精包合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种原小檗碱类氧化物环糊精包合物及其制备方法和应用。所述原小檗碱类氧化物环糊精包合物的制备方法包括以下步骤：向环糊精中加入溶剂，加热溶解并配制成饱和的环糊精溶液，备用；向得到的环糊精溶液中加入原小檗碱类氧化物，持续加热，并搅拌或超声；去除溶剂，研磨，即得原小檗碱类氧化物环糊精包合物。该制备方法条件简单，成本较低，适合工业化大规模生产。该方法制备得到的包合物可极大的提高原小檗碱类氧化物的水溶解度与生物利用度，并提高其药效。并提高其药效。

【技术实现步骤摘要】
一种原小檗碱类氧化物环糊精包合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于制药
，特别涉及一种原小檗碱类氧化物环糊精包合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]原小檗碱类生物碱是一类来源于传统中药黄柏、黄连的异喹啉类生物碱，包括小檗碱、巴马汀、黄连碱、表小檗碱、药根碱等。以小檗碱为代表的多种原小檗碱类生物碱已经被证明在降脂、降糖、抗炎等多种药理活性。原小檗碱类氧化物是原小檗碱类生物碱在体内经氧化代谢而生成的代谢物，具有比原型药物更显著的药理活性。氧化小檗碱(Oxyberberine，OBB)是最具代表性的原小檗碱类氧化物，其分子式为C20H17NO5，为黄色或米黄色结晶性粉末，易溶于二氯甲烷，微溶于甲醇、乙醇，几乎不溶于水，是小檗碱在肠道菌群与红细胞中的主要活性代谢物之一。现有的研究表明OBB在同等给药剂量下具有比小檗碱更加显著的药理活性，在降糖、降脂、降尿酸、抗炎等方面均显示出更强的疗效。这提示原小檗碱类氧化物在治疗代谢性疾病方面比原小檗碱类生物碱本身更具有开发价值与潜力。然而，原小檗碱类生物碱氧化物的水溶性极低，且生物利用度差，这限制了其在医药领域的开发与应用。因此，目前急需开发一种新的制剂方法以提高其的水溶性与生物利用度。
[0003]环糊精(Cyclodextrin,CD)是一类环状低聚糖化合物，为6～12个葡萄糖分子连结而成，具有亲水的外表面与疏水的中央空腔。这种特殊的结构使得CD可以与大小和形状适合的疏水性药物分子形成包合物，提高疏水药物在水中的溶解性。CD对酸较不稳定，但其耐酸程度优于淀粉和非环状小分子糖类。同时CD对碱、热和机械作用都非常稳定，是一种良好的天然或合成包合材料。然而，现有的研究表明，天然CD水溶性较低，且具有一定的毒性。为了进一步改善CD的药用性质，扩大CD包合技术的应用范围，目前市场上普遍采用CD的衍生物制备包合物，例如羟丙基
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β
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CD(HP
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β
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CD)、磺丁基
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β
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CD以及甲基
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β
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CD等。其中HP
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β
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CD具有水溶性高，毒性小，成本低等优点，广泛应用于增加药物的溶解度以及口服生物利用度。
[0004]然而，传统的环糊精包合工艺主要包括饱和水溶液法、超声法、研磨法、冷冻干燥法以及喷雾干燥法，且在制备的过程中按主客分子形成包合物的比例投料。然而，由于氧化原小檗碱类生物碱的水溶性过低，采用传统思路制备的包合物包封率低，溶解度差。如何得到包封率高，溶解度好的原小檗碱类氧化物环糊精包合物是有待解决的技术问题。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于克服现有技术的缺点与不足，解决原小檗碱类氧化物水溶性极低、生物利用度差、成药难的问题，提供一种原小檗碱类氧化物环糊精包合物的制备方法。
[0006]本专利技术的另一目的在于提供上述制备方法得到的小檗碱类氧化物环糊精包合物。
[0007]本专利技术的再一目的在于提供上述小檗碱类氧化物环糊精包合物的应用，提高原小檗碱类氧化物治疗代谢性疾病的效价，并减少用量。
[0008]本专利技术的目的通过下述技术方案实现：
[0009]原小檗碱类氧化物环糊精包合物的制备方法，包括以下步骤：
[0010](1)向环糊精中加入溶剂，溶解并配制成饱和的环糊精溶液，备用；
[0011](2)向步骤(1)得到的环糊精溶液中加入原小檗碱类氧化物，持续加热，并搅拌或超声；
[0012](3)去除溶剂，研磨，即得原小檗碱类氧化物环糊精包合物。
[0013]步骤(1)中所述的环糊精包括但不限于α
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环糊精、β
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环糊精、γ
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环糊精、羟乙基
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β
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环糊精、甲基
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β
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环糊精、磺丁基
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β
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环糊精和羟丙基
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β
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环糊精的至少一种；优选地，所述的环糊精为羟丙基
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β
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环糊精。
[0014]步骤(1)中所述的溶剂为水与醇类溶剂的混合物；优选为50％～95％的乙醇；更优选为95％乙醇。
[0015]步骤(2)中所述的持续加热的温度优选为20℃～60℃；更优选为30℃～60℃
[0016]步骤(2)中所述的超声的条件优选为：频率为10～40KHz，超声0.5～4h；更优选为：频率为40KHz，超声1～4h。
[0017]步骤(2)中所述的搅拌的条件优选为：转速为400r/min～800r/min，搅拌1～4h。
[0018]步骤(2)中所述的原小檗碱类氧化物包括但不限于氧化小檗碱，氧化巴马汀，氧化表小檗碱和氧化小檗红碱；优选地，所述的原小檗碱类氧化物为氧化小檗碱。
[0019]步骤(1)中所述的环糊精和步骤(2)中所述的原小檗碱类氧化物的摩尔比优选为2:1～10:1；更优选为5:1～10:1；最优选为10:1。
[0020]步骤(3)中所述的去除溶剂的方法包括但不限于减压蒸发与冷冻干燥。
[0021]通过上述制备方法得到的原小檗碱类氧化物环糊精包合物。
[0022]上述原小檗碱类氧化物环糊精包合物在制备治疗代谢性疾病的药物中的应用。
[0023]所述的药物含有上述原小檗碱类氧化物环糊精包合物。
[0024]所述的药物的剂型包括但不限于固体剂型、半固体剂型、液体剂型、糖浆剂、滴丸剂、缓控释制剂、缓释制剂、针剂、注射剂、乳剂和混悬剂。
[0025]所述的代谢性疾病包括血糖、高血脂、高尿酸血症、尿酸性肾病、糖尿病、脂肪肝和痛风中的至少一种或几种。
[0026]本专利技术相对于现有技术具有如下的优点及效果：
[0027](1)通过本专利技术所述方法制备的包合物能够解决原小檗碱类氧化物水溶性差，生物利用度低的问题，解决了由于原小檗碱类生物碱与原小檗碱类氧化物的物理化学性质差距过大，现有原小檗碱类生物碱制剂技术难以适用于原小檗碱类氧化物的问题。
[0028](2)通过本专利技术所述方法制备的包合物可大幅提高原小檗碱类氧化物抗高尿酸、高血糖、高血脂等代谢性疾病的效价，扩展其临床应用。
[0029](3)本专利技术所述的原小檗碱类氧化物
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CD包合物制备方法操作简单，效率高，产率大，成本低，可应用于大规模工业化生产。
附图说明
[0030]图1是氧化小檗碱(OBB)与羟丙基
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β
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环糊精(HP
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β
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CD)的相溶解度图。
[0031]图2是外观、可溶性和包封率结果图；其中图A是OBB、OBB
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HP
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β
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CD物理混合物与包<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.原小檗碱类氧化物环糊精包合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)向环糊精中加入溶剂，加热溶解并配制成饱和的环糊精溶液，备用；(2)向步骤(1)得到的环糊精溶液中加入原小檗碱类氧化物，持续加热，并搅拌或超声；(3)去除溶剂，研磨，即得原小檗碱类氧化物环糊精包合物。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的环糊精和步骤(2)中所述的原小檗碱类氧化物的摩尔比为2:1～10:1。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的环糊精和步骤(2)中所述的原小檗碱类氧化物的摩尔比为5:1～10:1。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的环糊精为α
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环糊精、β
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环糊精、γ
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环糊精、羟乙基
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β
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环糊精、甲基
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β
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环糊精、磺丁基
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β
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环糊精和羟丙基
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β
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环糊精的至少一种；步骤(1)中所述的溶剂为水与醇类溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈建南，刘煜洪，苏子仁，谢友良，黄晓其，谢建辉，黎玉翠，黄梓葳，黎敏华，
申请(专利权)人：东莞广州中医药大学研究院，
类型：发明
国别省市：