一种色烯-4-酮化合物及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种PI3Kδ/γ抑制剂(S)

【技术实现步骤摘要】
一种色烯
‑4‑
酮化合物及其中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物合成领域，具体地涉及一种(S)
‑2‑
(1
‑
(9H
‑
嘌呤
‑6‑
基氨基)丙基)
‑3‑
(3
‑
氟苯基)
‑
4H
‑
色烯
‑4‑
酮及其中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]磷酸肌醇
‑
3激酶(PI3K)属于一类细胞内脂质激酶，所述激酶磷酸化磷酸肌醇脂质(PI)的肌醇环的3位羟基，从而产生脂质第二信使。已有技术报道，磷酸肌醇
‑3‑
激酶(PI3K)途径的靶向抑制剂可以作为免疫调节剂。
[0003]专利文献WO2011055215A2公开了一种新型苯并吡喃激酶调节剂，在此基础上，专利文献WO2014195888A1进一步研究，公开了一种能够同时抑制PI3Kδ/γ的抑制剂(S)
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(1
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(9H
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嘌呤
‑6‑
基氨基)丙基)
‑3‑
(3
‑
氟苯基)
‑
4H
‑
色烯
‑4‑
酮。
[0004]在专利文献WO2014195888A1公开了(S)
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(1
‑
(9H
‑
嘌呤
‑6‑
基氨基)丙基)
‑3‑
(3
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氟苯基)
‑
4H
‑
色烯
‑4‑
酮的合成工艺：
[0005][0006]然而，该方法反应过程复杂，对产物的纯度和收率均有影响。
[0007]尽管，在专利文献WO2011055215A2公开了(S)
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(1
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(9H
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嘌呤
‑6‑
基氨基)丙基)
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(3
‑
氟苯基)
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4H
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色烯
‑4‑
酮类似物(R)
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(1
‑
(9H
‑
嘌呤
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基氨基)乙基)
‑3‑
(3
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氟苯基)
‑
4H
‑
色烯
‑4‑
酮(说明书实施例56)：
[0008][0009]然而，仍需对上述反应过程中的各步骤进行优化，得到一种能够提高反应纯度和收率的工艺。
[0010]出于上述目的，本专利技术在已有文献的基础上，对(S)
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(1
‑
(9H
‑
嘌呤
‑6‑
基氨基)丙
基)
‑3‑
(3
‑
氟苯基)
‑
4H
‑
色烯
‑4‑
酮进行进一步的研究，得到了本专利技术的技术方案。

技术实现思路

[0011]本专利技术提供了一种新颖的制备(S)
‑2‑
(1
‑
(9H
‑
嘌呤
‑6‑
基氨基)丙基)
‑3‑
(3
‑
氟苯基)
‑
4H
‑
色烯
‑4‑
酮的方法，相比于已有文献所公开的方法，本专利技术减少了反应步骤，从而能够提高反应的纯度、收率，降低生产成本。
[0012]为了解决上述技术问题，本专利技术提供了以下技术方案：
[0013]一种化合物(S)
‑2‑
(1
‑
(9H
‑
嘌呤
‑6‑
基氨基)丙基)
‑3‑
(3
‑
氟苯基)
‑
4H
‑
色烯
‑4‑
酮(式(I))的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
[0014][0015]步骤(I)：化合物1发生催化氢化反应制备得到化合物2；
[0016]步骤(II)：化合物2与取代的嘌呤衍生物(化合物3)发生反应制备得到所述的式(I)化合物；
[0017]其中，X表示卤素，优选为Cl、Br，更优选为Br；
[0018]其中，Y表示离去基团，优选为卤素，更优选为Cl或者Br。
[0019]在本专利技术的优选技术方案中，其中，所述步骤(I)的催化氢化反应是在钯作为催化剂、氢气条件下进行的。
[0020]在本专利技术的优选技术方案中，其中所述的钯催化剂选自Pd/C、Pd(OH)2/C中的任意一种或其组合。
[0021]在本专利技术的优选技术方案中，其中，所述步骤(I)的反应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、DMSO、丙酮、丁醇中的任意一种或者其组合。
[0022]在本专利技术的优选技术方案中，其中，所述的步骤(II)的反应条件是在碱性条件下进行的。
[0023]在本专利技术的优选技术方案中，其中，所述的碱性条件为无机碱或者有机碱，优选为Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOH、KOH、N,N
‑
二异丙基乙胺(DIPEA)、叔丁基钠、乙醇钠、甲醇钠、三乙胺、二乙胺、吡啶、DMAP、吗啉、N
‑
甲基吗啉中的任意一种或者其组合，更优选为三乙胺。
[0024]在本专利技术的优选技术方案中，其中，所述的步骤(II)中反应溶剂为水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、DMSO、丙酮、丁醇、叔丁醇、乙醚中的任意一种或其组合。
[0025]除此之外，本专利技术还提供了一种化合物2的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
[0026][0027]其中，所述的氢化催化反应的反应条件为在有机溶剂的存在下，以钯作为催化剂，通过氢气在高压下进行催化氢化反应；其中，X表示卤素，优选为Cl或者溴，更优选为Br。
[0028]在本专利技术的优选技术方案中，其中所述的钯催化剂选自Pd/C、Pd(OH)2/C中的任意一种或其组合
[0029]在本专利技术的优选技术方案中，其中，所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃，二氧六环、DMF、DMSO中的任意一种或其组合。
[0030]在本专利技术的优选技术方案中，其中，所述的高压反应为0.5
‑
1MPa。
[0031]除此之外，本专利技术还提供了一种化合物1的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
[0032][0033]化合物4与化合物5在碱性/缩合剂条件下，有机溶剂中发生反应制备得
[0034]到化合物1；
[0035]其中，X表示卤素，优选为Cl或者溴，更优选为Br。
[0036]在本专利技术的优选技术方案本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物(S)
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(1
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(9H
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嘌呤
‑6‑
基氨基)丙基)
‑3‑
(3
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氟苯基)
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4H
‑
色烯
‑4‑
酮(式(I))的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤(I)：化合物1发生催化氢化反应制备得到中间体化合物2；步骤(II)：化合物2与取代的嘌呤衍生物(化合物3)发生反应制备得到所述的式(I)化合物；其中，X表示卤素，优选为Cl、Br，更优选为Br；其中，Y表示离去基团，优选为卤素，更优选为Cl或者Br。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(I)的催化氢化反应是在钯作为催化剂、氢气条件下进行的。3.如权利要求1或2所述的制备方法，其中，所述的钯催化剂选自Pd/C、Pd(OH)2/C中的任意一种或其组合。4.如权利要求1至3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(I)的反应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、DMSO、丙酮、丁醇中的任意一种或者其组合。5.如权利要求1至4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤(II)的反应条件是在碱性条件下进行的。6.如权利要求5所述的方法其中，其特征在于，所述的碱性条件为无机碱或者有机碱，优选为Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOH、KOH、N,N
‑
二异丙基乙胺(DIPEA)、叔丁基钠、乙醇钠、甲醇钠、三乙胺、二乙胺、吡啶、DMAP、吗啉、N
‑
甲基吗啉中的任意一种或者其组合，更优选为三乙胺。7.如权利要求5或6所述的方法，其特征在于，所述的步骤(II)的反应溶剂为水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、DMSO、丙酮、丁醇、叔丁醇、乙醚中的任意一种或其组合。8.一种化合物2的制备方法，其特征在于包括以下步骤：其中，所述的氢化催化反应的反应条件为在有机溶剂的存在下，以钯作为催化剂，通过氢气在高压下进行催化氢化反应；其中，X表示卤素，优选为Cl或者溴，更优选为Br。
9.如权利要求8所述的方法，其中，所述的钯催化剂选自Pd/C、Pd(OH)2/C中的任意一种或其组合。10.如权利要求8所述的方法，其中，所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃，二氧六环、DMF、DMSO中的任意一种或其组合。11.如权利要求8至10任一项所述的方法，其中，所述的高压反应为0.5
‑
1MPa。12.一种制备如权利要求8所述的化合物1的方法，其特征在于，包括以下步骤：化合物4化合物5在碱性/缩合剂条件下，有机溶剂中发生反应制备得到化合物1；其中，X表示卤素，优选为Cl或者溴，更优选为Br。13.如权利要求12所...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭振荣，唐恕一，李学飞，陈志宏，
申请(专利权)人：同润生物医药上海有限公司，
类型：发明
国别省市：