泛素连接酶TRIM56的用途制造技术

本申请公开了泛素连接酶TRIM56在制备用于预防、缓解和/或治疗非酒精性脂肪肝病及相关疾病、降血脂或减少身体脂肪积累的产品中的应用，该产品为用于使细胞或组织过表达TRIM56蛋白的产品或用于提高细胞或组织内TRIM56蛋白活性的产品。TRIM56基因过表达可显著抑制肝脏脂质沉积，抑制非酒精性脂肪肝病的发生发展，且具有降血脂或减少身体脂肪积累的作用，为非酒精性脂肪肝病及相关疾病的预防、缓解和/或治疗、降血脂或减少身体脂肪积累药物的制备找到了新的靶点。制备找到了新的靶点。制备找到了新的靶点。

【技术实现步骤摘要】
泛素连接酶TRIM56的用途


[0001]本申请属于生物工程领域，涉及泛素连接酶TRIM56在制备用于预防、缓解和/或治疗非酒精性脂肪肝病及相关疾病、降血脂或减少身体脂肪积累的产品中的应用。

技术介绍

[0002]非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是一个日益严重的健康问题，全球发病率已高达到25％。虽然随着人类社会经济发展和医疗水平的提高，多种慢性肝病发病率基本保持稳定甚至下降，但NAFLD的发病率仍呈现快速上升的趋势，成为世界范围内慢性肝病的首要病种。NAFLD是指除酒精和其他明确损肝因素外所导致的患者肝脏脂肪代谢功能障碍，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征。其疾病范围广，包括最简单的脂肪变性，或者进一步发展为非酒精性脂肪肝炎(NASH)，炎症后的修复性肝纤维化，甚至进展到最后肝硬化乃至肝癌(HCC)。流行病学研究发现：NAFLD在普通人群中的发病率达25％
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30％，其中，10％
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20％病人可发展为以炎症和代谢功能障碍为主要特征的NASH。而在NASH的患者中又有26％
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37％的患者将在未来6年内进展为肝纤维化，9％进展为肝硬化。甚至，通过长期随访后发现：有0％
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2.8％NASH患者的病情可进一步恶化发展为肝癌，与此同时，最新流行病学也表明NASH作为原发性肝细胞癌(HCC)的危险因素的影响力正在呈明显上升趋势。因此，考虑到NAFLD具有发病率高、并发症多、易恶化进展为一系列高死亡率的终末期肝病等特点，NAFLD已经成为关乎全世界人类身体健康与社会安定的重大公共卫生问题，有关其积极有效的预防方法与治疗手段的探索已刻不容缓。
[0003]TRIM56(tripartite motifcontaining 56)是TRIM家族成员之一，包含一个RING结构域、B
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box结构域和卷曲螺旋结构域。作为大多以E3泛素酶发挥作用的TRIM家族成员，TRIM56保守的RING结构域赋予其E3泛素连接酶活性。在前已报道的研究中，TRIM56主要是通过其E3泛素连接酶活性在抗病毒天然免疫中发挥作用，暂未见TRIM56与非酒精性脂肪肝治疗有关的报道。

技术实现思路

[0004]为弥补临床防治非酒精性脂肪肝病上的不足，本申请提供TRIM56基因在制备用于预防、缓解和/或治疗非酒精性脂肪肝病及相关疾病、降血脂或减少身体脂肪积累的产品中的应用。
[0005]本申请的目的通过下述技术方案实现：
[0006]本申请在PA+OA联合刺激诱导的小鼠原代肝脂肪肝体外模拟模型以及HFD高脂饮食诱导的小鼠体内模型中，发现TRIM56过表达的原代肝细胞内的脂滴小而少，细胞内TG含量也显著降低TRIM56基因过表达的小鼠肝重和肝脏中TG含量均显著降低，病理HE以及油红染色结果也显示肝脏中脂质变性减轻、脂质蓄积明显减少。TRIM56体内体外的实验结果共同表明TRIM56基因过表达可显著抑制肝脏脂质沉积，抑制非酒精性脂肪肝病的发生发展。
[0007]在此基础上，本申请提供TRIM56基因在制备用于预防、缓解和/或治疗非酒精性脂
肪肝病及相关疾病、降血脂或减少身体脂肪积累的产品中的应用，该产品包括用于使细胞或组织过表达TRIM56蛋白的产品或用于提高细胞内TRIM56蛋白活性的产品。
[0008]在本申请提供的一些实施方式中，用于使细胞或组织过表达TRIM56蛋白的产品能进入细胞，且(i)能促进TRIM56基因过表达TRIM56蛋白或(ii)该产品能在细胞中表达或过表达TRIM56蛋白。
[0009]在本申请提供的一些实施方式中，能在细胞中表达或过表达TRIM56蛋白的产品包括多核苷酸序列、质粒、病毒中的一种或多种，能在对象体内经转录翻译为含TRIM56蛋白产物。
[0010]在本申请提供的一些实施方式中，能在细胞中表达或过表达TRIM56蛋白的产品适合在细胞中自主复制。
[0011]在本申请提供的一些实施方式中，能促进TRIM56基因过表达TRIM56蛋白的产品包括蛋白、蛋白水解靶向嵌合体、多核苷酸、小分子化合物中的一种或多种。
[0012]在本申请提供的一些实施方式中，用于提高细胞内TRIM56蛋白活性的产品包括TRIM56的激动型抗体、促进TRIM56蛋白质活性的蛋白质、多肽、酶、小分子化合物中的一种或多种。
[0013]在本申请提供的一些实施方式中，产品允许通过如下方式中的一种或多种进入细胞：直接裸DNA注射法、脂质体包裹DNA直接注射法、金包被DNA基因枪轰击法、繁殖缺陷细菌携带质粒DNA法、复制缺陷腺病毒携带目的DNA法、PEG修饰蛋白药物注射法、脂质体包裹蛋白静脉注射法、蛋白微球制剂皮下注射法。
[0014]在本申请提供的一些实施方式中，产品还包括表达或过表达TRIM56蛋白的细菌。
[0015]在本申请提供的一些实施方式中，产品用于抑制高脂饮食引起的血脂升高、身体脂肪积累或肝脏脂质沉积。
[0016]在本申请提供的一些实施方式中，非酒精性脂肪肝病为非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化中的一种或多种。
[0017]在本申请提供的一些实施方式中，非酒精性脂肪肝病及相关疾病还包括：胰岛素抵抗、代谢综合征、肥胖、糖尿病、高血糖、高血脂症、肝癌中的一种或多种。
[0018]本申请相对于现有技术具有如下的优点及效果：
[0019](1)本申请发现了TRIM56基因的新用途，TRIM56蛋白的过表达或活性提高能够起到保护肝脏、抑制非酒精性脂肪肝病的作用。
[0020](2)基于TRIM56基因在抑制非酒精性脂肪肝病中的作用，其为研制预防、缓解和/或治疗抑制非酒精性脂肪肝病的药物提供新的靶标。
[0021](3)基于TRIM56在抑制非酒精性脂肪肝病中的作用，其可以用于制备预防、缓解和/或治疗抑制非酒精性脂肪肝病的药物。
附图说明
[0022]附图用来提供对本申请技术方案的理解，并且构成说明书的一部分，与本申请的实施例一起用于解释本申请的技术方案，并不构成对本申请技术方案的限制。
[0023]图1是小鼠原代肝细胞感染AdFlag和AdTrim56腺病毒后的WesternBlot鉴定结果图；
[0024]图2是小鼠原代肝细胞感染AdFlag和AdTrim56腺病毒并经PA及OA刺激之后的尼罗红染色结果图；
[0025]图3是小鼠原代肝细胞感染AdFlag和AdTrim56腺病毒并经PA及OA刺激之后检测细胞TG含量结果图(*：p＜0.05)；
[0026]图4是Trim56
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HepOE小鼠肝脏WesternBlot鉴定结果图；
[0027]图5是GFP小鼠和Trim56
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HepOE小鼠NC和HFD饲料饲养16周后肝脏重量统计图(*：p＜0.05)；
[0028]图6是GFP小鼠和Trim56...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.TRIM56基因在制备用于预防、缓解和/或治疗非酒精性脂肪肝病及相关疾病、降血脂或减少身体脂肪积累的产品中的应用，其特征在于：所述产品包括用于使细胞或组织过表达TRIM56蛋白的产品或用于提高细胞或组织内TRIM56蛋白活性的产品。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述用于使细胞或组织过表达TRIM56蛋白的产品能进入细胞，且(i)能促进TRIM56基因过表达TRIM56蛋白或(ii)该产品能在细胞中表达或过表达TRIM56蛋白。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：能在细胞中表达或过表达TRIM56蛋白的产品包括蛋白、抗体、多核苷酸序列、质粒、病毒中的一种或多种。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：能在细胞中表达或过表达TRIM56蛋白的产品适合在细胞中自主复制。5.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：能促进TRIM56基因过表达TRIM56蛋白的产品包括蛋白、蛋白水解靶向嵌合体、多核苷酸、小分子化合物中的一种或...

【专利技术属性】
技术研发人员：李红良，付家俊，
申请(专利权)人：武汉大学，
类型：发明
国别省市：