一种巴氯芬的制备方法技术

本申请公开了一种巴氯芬的制备方法，其包括：(1)对氯苯甲醛和硝基甲烷在甲醇和氢氧化钠水溶液中反应完全，得取代物钠盐水溶液；取盐酸和取代物钠盐水溶液反应完全，离心得到加成取代物；(2)加成取代物和丙二酸二乙酯在甲醇、甲醇钠中反应完全，得到加成甲醇溶液；将加成甲醇溶液和盐酸水溶液在反应完全，得到加成物；(3)加成物在催化剂作用于加压加氢反应，停止搅拌后氮气置换，得到氢化物；(4)氢化物、盐酸和水在下反应完全，脱色，冷却后甩滤，得到水解物；(5)水解物、氢氧化钠、乙醇和水反应完全，冷却4～10℃，离心得到巴氯芬，过程控温控时，采用常规反应溶剂，以水、醇为主，具有降低毒性的优点。的优点。

【技术实现步骤摘要】
一种巴氯芬的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种巴氯芬的制备方法。

技术介绍

[0002]巴氯芬(Baclofen)，化学名为β
‑
(氨基甲基)
‑4‑
氯
‑
氢化肉桂酸，其化学结构式为：巴氯芬最早由诺华公司于1973年在意大利上市，是第一个应用于临床的选择性GABAβ受体激动剂，规格为10mg和25mg片剂，商品名为“LIORESAL”，用于治疗因脑血管意外，脑性麻痹，脑膜炎，多发性硬化症(MS)，脊髓损伤和头部外伤引起的肌肉痉挛。巴氯芬片1977年在FDA上市，规格为10mg和20mg，商品名为“LIORESAL”。
[0003]现有技术(盐酸巴氯芬的合成，中国医药工业杂志，2010,41(6):407～409)公开的方法是以对氯苯甲醛和丙二酸为主要初始原料，在吡啶溶剂中哌啶催化下经Knoevenagel
‑
Doebner反应得到对氯肉桂酸(中间体2)，再经硫酸氢钾催化下与甲醇进行酯化得到对氯肉桂酸酸甲酯(中间体3)，再与硝基甲烷在
‑
78～0℃下经Michael加成得到3
‑
硝基甲基对氯肉桂酸甲酯(中间体4)，再经水解得到3
‑
硝基甲基
‑3‑
对氯苯基丙酸(中间体5)，最后经催化氢化及成盐制得盐酸巴氯芬，其合成工艺路线如下：本方法中Knoevenagel
‑
Doebner反应采用大量吡啶做反应溶剂，哌啶做催化剂，试剂气味恶臭，且毒性较大，后处理对操作者来说有一定难度，污染严重。
[0004]因此，研发出一种低毒性的巴氯芬制备方法具有一定的生产应用价值。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供一种巴氯芬的制备方法，采用常规反应溶剂，以水、醇为主，具有降低毒性的优点。
[0006]本专利技术的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：一种巴氯芬的制备方法，包括以下步骤：(1)加成取代物Z004的制备对氯苯甲醛和硝基甲烷在甲醇和氢氧化钠水溶液中于0～5℃反应完全，得到取代物钠盐水溶液；取盐酸和取代物钠盐水溶液在0～5℃下反应完全，分离得到加成取代物Z004；(2)加成物Z005的制备加成取代物Z004和丙二酸二乙酯在甲醇、甲醇钠中于0～7℃反应完全，得到加成甲醇溶液；将加成甲醇溶液和盐酸水溶液在0～5℃下反应完全，得到加成物Z005；(3)氢化物Z006的制备加成物Z005在催化剂作用于40～50℃加压加氢反应，停止搅拌后氮气置换，得到氢化物Z006；
(4)水解物Z007的制备氢化物Z006湿样、盐酸和水在90～93℃下反应完全，脱色，冷却至5～15℃甩滤，得到水解物Z007；(5)巴氯芬C002的制备水解物Z007湿样、氢氧化钠、乙醇和水在28～33℃下反应完全，冷却至4～10℃，离心得到巴氯芬C002；
[0007]优选的，步骤(1)加成取代物Z004的制备包括以下步骤：(a)向取代反应釜中加入甲醇、对氯苯甲醛和硝基甲烷，降温，滴加氢氧化钠水溶液，滴加完毕后继续反应0.5～1hr，加入冰水，得到取代物钠盐水溶液；(b)向酸析釜中加入盐酸，控温在至0～5℃，加入取代物钠盐水溶液，搅拌反应8～12min，离心；(c)加入甲醇，打浆25～40min后转入分层釜，升温至35～40℃并保温3～4hr，冷却至0～10℃下逐渐析出固体，待2～4hr后过滤得到取代物Z004。
[0008]优选的，步骤(2)加成物Z005的制备包括以下步骤：取代物Z004和甲醇混合，打浆25～40min后升温至55～60℃溶清，得到取代物甲醇溶液；向加成反应釜中加入甲醇、甲醇钠和丙二酸二乙酯，降温，滴加取代物甲醇溶液，滴加完毕后继续反应0.5～1hr；向酸化釜中加入水和盐酸，冷却至0～5℃，将加成反应釜中已反应完全的加成甲醇溶液泵入酸化釜内，加毕后继续反应0.5～1hr，得到加成物Z005。
[0009]优选的，步骤(3)氢化物Z006的制备包括以下步骤：在氢化釜中加入乙醇，开真空加入加成物Z005和催化剂；氮气、氢气置换釜内三次，再通入氢气至内压0.3
‑
0.4MPa，并控制温度进行加氢反应；停止搅拌，氮气置换三次，压滤至氢化浓缩釜；将釜内料液浓缩至约200L，冷却至0～10℃，离心通过刮刀自动卸料。
[0010]优选的，步骤(4)水解物Z007的制备包括以下步骤：在水解反应釜中投入盐酸和水，将氢化物Z006湿样卸料至水解釜后开搅拌，升温反应，反应结束后冷却至75～85℃加入活性炭脱色，压滤至脱酸釜；加热减压浓缩到约600L，冷却至0～10℃，甩滤，甩干后刮刀自动卸料至中转釜。
[0011]优选的，步骤(5)巴氯芬C002的制备包括以下步骤：待甩干的水解物Z007全部卸料至溶解釜后，加入水，升温至75～85℃压入脱色釜，加入活性炭后保温1～2hr后经压滤机压入浓缩结晶釜；加入乙醇，控制温度28～33℃，滴加氢氧化钠溶液，冷却至4～10℃，离心，通过刮刀自动卸料至双锥干燥机，于温度75
‑
85℃、真空度≤
‑
0.07MPa下干燥16～24hr，得到巴氯芬C002。
[0012]优选的，包括以下步骤：(1)加成取代物Z004的制备(a)向取代反应釜中加入280～320kg甲醇、180kg对氯苯甲醛和38～45kg硝基甲烷，冷却至0～5℃，滴加由98～102kg水和39～40kg氢氧化钠组成的氢氧化钠水溶液，滴加3
～4hr，滴加完毕后继续反应0.5～1hr，加入990～1100kg的0～2℃冰水，得到取代物钠盐水溶液；(b)向酸析釜中加入30wt％盐酸300～320kg，控温在至0～5℃，加入取代物钠盐水溶液，搅拌反应8～12min，离心；(c)加入甲醇280～320kg，打浆25～40min后转入分层釜，升温至35～40℃并保温3～4hr，冷却至0～10℃下逐渐析出固体，待2～4hr后过滤得到取代物Z004；(2)加成物Z005的制备取代物Z004和280～320kg甲醇混合，打浆25～40min后升温至55～60℃溶清，得到取代物甲醇溶液；向加成反应釜中加入280～320kg甲醇、95～102kg甲醇钠和155～165kg丙二酸二乙酯，冷却至0～7℃，滴加取代物甲醇溶液，滴加3～4hr，滴加完毕后继续反应0.5～1hr；向酸化釜中加入30wt％盐酸380～420kg和水380～420kg，冷却至0～5℃，将加成反应釜中已反应完全的加成甲醇溶液泵入酸化釜内，加毕后继续反应0.5～1hr，得到加成物Z005；(3)氢化物Z006的制备在氢化釜中加入490～520kg乙醇，开真空加入加成物Z005和催化剂；氮气、氢气置换釜内三次，再通入氢气至内压0.3
‑
0.4MPa，并控制温度在40
‑
50℃下进行加氢反应；停止搅拌，氮气置换三次，压滤至氢化浓缩釜；将釜内料液浓缩至约200L，冷却至0～10℃，离心通过刮刀自动卸料；(4)水解物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种巴氯芬的制备方法，其特征是，包括以下步骤：(1)加成取代物Z004的制备对氯苯甲醛和硝基甲烷在甲醇和氢氧化钠水溶液中于0～5℃反应完全，得到取代物钠盐水溶液；取盐酸和取代物钠盐水溶液在0～5℃下反应完全，分离得到加成取代物Z004；(2)加成物Z005的制备加成取代物Z004和丙二酸二乙酯在甲醇、甲醇钠中于0～7℃反应完全，得到加成甲醇溶液；将加成甲醇溶液和盐酸水溶液在0～5℃下反应完全，得到加成物Z005；(3)氢化物Z006的制备加成物Z005在催化剂作用于40～50℃加压加氢反应，停止搅拌后氮气置换，得到氢化物Z006；
(4)水解物Z007的制备氢化物Z006湿样、盐酸和水在90～93℃下反应完全，脱色，冷却至5～15℃甩滤，得到水解物Z007；(5)巴氯芬C002的制备水解物Z007湿样、氢氧化钠、乙醇和水在28～33℃下反应完全，冷却至4～10℃，离心得到巴氯芬C002；
2.根据权利要求1所述的一种巴氯芬的制备方法，其特征是，步骤(1)加成取代物Z004的制备包括以下步骤：(a)向取代反应釜中加入甲醇、对氯苯甲醛和硝基甲烷，降温，滴加氢氧化钠水溶液，滴加完毕后继续反应0.5～1hr，加入冰水，得到取代物钠盐水溶液；(b)向酸析釜中加入盐酸，控温在至0～5℃，加入取代物钠盐水溶液，搅拌反应8～12min，离心；(c)加入甲醇，打浆25～40min后转入分层釜，升温至35～40℃并保温3～4hr，冷却至0～10℃下逐渐析出固体，待2～4hr后过滤得到取代物Z004。3.根据权利要求1所述的一种巴氯芬的制备方法，其特征是，步骤(2)加成物Z005的制备包括以下步骤：取代物Z004和甲醇混合，打浆25～40min后升温至55～60℃溶清，得到取代物甲醇溶液；向加成反应釜中加入甲醇、甲醇钠和丙二酸二乙酯，降温，滴加取代物甲醇溶液，滴加完毕后继续反应0.5～1hr；向酸化釜中加入水和盐酸，冷却至0～5℃，将加成反应釜中已反应完全的加成甲醇溶液泵入酸化釜内，加毕后继续反应0.5～1hr，得到加成物Z005。4.根据权利要求1所述的一种巴氯芬的制备方法，其特征是，步骤(3)氢化物Z006的制备包括以下步骤：在氢化釜中加入乙醇，开真空加入加成物Z005和催化剂；氮气、氢气置换釜内三次，再通入氢气至内压0.3
‑
0.4MPa，并控制温度进行加氢反应；停止搅拌，氮气置换三次，压滤至氢化浓缩釜；将釜内料液浓缩至约200L，冷却至0～10℃，离心通过刮刀自动卸料。5.根据权利要求1所述的一种巴氯芬的制备方法，其特征是，步骤(4)水解物Z007的制备包括以下步骤：在水解反应釜中投入盐酸和水，将氢化物Z006湿样卸料至水解釜后开搅拌，升温反应，反应结束后冷却至75～85℃加入活性炭脱色，压滤至脱酸釜；加热减压浓缩到约600L，冷却至0～10℃，甩滤，甩干后刮刀自动卸料至中转釜。6.根据权利要求1所述的一种巴氯芬的制备方法，其特征是，步骤(5)巴氯芬C002的制备包括以下步骤：待甩干的水解物Z007全部卸料至溶解釜后，加入水，升温至75～85℃压入脱色釜，加入活性炭后保温1～2hr后经压滤机压入浓缩结晶釜；加入乙醇，控...

【专利技术属性】
技术研发人员：张桂友，赵百合，陈旭辉，修振宁，
申请(专利权)人：浙江皓华制药有限公司，
类型：发明
国别省市：