一种利用含膦氧双键催化剂的西格列汀中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供了利用含膦氧双键催化剂的西格列汀中间体的制备方法，包括：将式I所示的化合物溶于有机溶剂中，在含有膦氧双键的路易斯碱的催化下，以氯代硅烷作为氢供体催化还原得到式II所示的混旋产物，再采用D构型的有机酸拆分剂将所述混旋的产物进一步拆分，碱化，制备得式III所示的中间体，其中R为氢或C1

【技术实现步骤摘要】
一种利用含膦氧双键催化剂的西格列汀中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于药物化学合成
，具体涉及利用含膦氧双键催化剂的西格列汀中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]磷酸西格列汀(Sitagliptin)是治疗II型糖尿病的重要药物，目前对于大多数报道西格列汀化学合成方法的文献或专利，主要涉及R构型的手性氨基的构建。
[0003]其中一种常见的手性氨基的构建途径是通过烯胺中间体的不对称氢化还原实现的，这一类制备方法主要是使用以钌、铑等贵金属为主的金属催化剂，如[Rh(cod)2]OTf、[Rh(NBD)2]BF4、[Rh(cod)Cl]2、[Ru(cymene)Cl]2、Ru(OAc)2，与不同的手性膦配体组合，如，(S)
‑
Cy2
‑
p
‑
Tol
‑
Biphemp、(R,S)
‑
p
‑
CF
3 Josiphos、R,S
‑
t
‑
butyl Josiphos等，在H2的作用下对烯胺前体进行不对称氢化，得到手性氨基。但由于制备路线中使用的贵金属为主的金属催化剂和手性膦配体的价格昂贵，不利于西格列汀的工业化大批量生产。
[0004]目前对于西格列汀的化学合成方法的文献和专利中，还涉及有一系列西格列汀的中间体化合物的制备。公开号为CN109956865A的专利公开了一种西格列汀中间体的制备方法，所述的西格列汀中间体为4
‑
(2,4,5
‑
三氟苯基)
‑3‑
氧代丁酸酯衍生物，具有如下式A结构。式中，R1，R2相同或不同的为氢或C1
‑
C5的烷基，较优选地，R1为叔丁基，R2为氢。所述式A如下：
[0005][0006]针对上述的西格列汀中间体4
‑
(2,4,5
‑
三氟苯基)
‑3‑
氧代丁酸酯衍生物，其中一种含手性氨基的常见的西格列汀中间体的制备路线为：以所述的西格列汀中间体4
‑
(2,4,5
‑
三氟苯基)
‑3‑
氧代丁酸酯衍生物制备得3
‑
氨基
‑4‑
(2,4,5
‑
三氟苯基)
‑2‑
丁烯酸甲酯(式I)后，再将式I所示的化合物经催化还原得到混旋产物，再将所述混旋的产物进一步拆分，制备得式III所示的含手性氨基的常见的西格列汀的中间体化合物。上述制备路线避免了价格昂贵的贵金属为主的金属催化剂和手性膦配体的使用。
[0007]然而，现有技术中仍然缺少一种高效绿色的催化还原方法，以对上述制备路线中式I所示的化合物选择性催化还原。
[0008]本专利技术提供的制备方法则创造性地提供了一种以含有膦氧双键的路易斯碱为催化剂，以氯代硅烷作为氢供体的催化体系，在该催化体系下实现了式I所示的化合物的高效选择性还原。同时，本专利技术还进一步公开了催化还原后得到的式II所示的混旋的化合物的拆分方法，能简单、高效地分离出目标产物。

技术实现思路

[0009]针对目前本领域存在的瓶颈问题，本专利技术提供了一种利用含膦氧双键催化剂的西格列汀中间体的制备方法，该制备方法的制备线路如图1所示。本专利技术提供的制备方法以膦氧双键的路易斯碱为催化剂，以氯代硅烷作为氢供体的催化体系，反应时间短、操作简单，收率高(≥95％)，同时该制备方法的条件相对温和、操作简单，无需增加保护和脱保护步骤，后处理过程简单。
[0010]本专利技术的具体技术方案如下：
[0011]一种利用含膦氧双键催化剂的西格列汀中间体的制备方法，所述西格列汀中间体的结构式如式III所示，所述制备方法包括：
[0012](1)将式I所示的化合物溶于有机溶剂中，在含有膦氧双键的路易斯碱催化剂的催化下，以氯代硅烷作为氢供体，进行碳碳双键的还原反应，得到式II所示的混旋的西格列汀中间体，化学反应方程式如下：
[0013][0014]式中，R为氢或C1
‑
C5的烷基；
[0015]所述含有膦氧双键的路易斯碱催化剂为三苯基氧化膦、二苯基氧化膦或二(4
‑
氟苯基)苯基氧化膦中的一种；
[0016]所述还原反应的温度为
‑
78℃～35℃；
[0017](2)采用D构型的有机酸拆分剂对步骤(1)所得的混旋的西格列汀中间体进行拆分，碱化，得到式III所示的手性的西格列汀中间体，化学反应方程式如下：
[0018][0019]所述D构型的有机酸拆分剂为D
‑
酒石酸或D
‑
樟脑磺酸。
[0020]本专利技术提供的制备方法创造性地提供了一种以含膦氧双键的路易斯碱为催化剂，以氯代硅烷作为氢供体的催化体系，在该催化体系下实现了式I所示的化合物的高效选择性还原，收率高(≥95％)，该制备方法还包括步骤(2)，即式II所示的混旋的化合物的拆分，能简单、高效地分离出目标产物，所得目标手性分子的化学纯度和光学纯度高，即实现了式III所示的西格列汀含手性氨基的关键中间体的高效制备。
[0021]本专利技术发现特定的含有PO双键的路易斯碱和氯化硅烷可以实现烯胺中碳碳双键的高效还原，所述的特定的含有PO双键的路易斯碱包括三苯基氧化膦、二苯基氧化膦或二(4
‑
氟苯基)苯基氧化膦。而在一对比例中以含有膦氧双键的六甲基磷酰胺为催化剂进行催化反应气相检测未反应。
[0022]优选地，步骤(1)中，所述含有膦氧双键的路易斯碱催化剂为三苯基氧化膦。
[0023]优选地，步骤(1)中，所述氯代硅烷为三氯硅烷(SiHCl3)、甲基二氯硅烷(MeSiHCl2)、二氯硅烷(SiH2Cl2)、二甲基氯硅烷(Me2SiHCl2)、二乙基氯硅烷(Et2SiHCl2)或二苯基氯硅烷(Ph2SiHCl2)；进一步优选有，所述氯代硅烷为三氯硅烷。
[0024]优选地，步骤(1)中，所述氯代硅烷与式I所示的化合物的摩尔比为1:1～20:1；进一步优选有，所述氯代硅烷与式I所示的化合物的摩尔比为3:1～10:1。
[0025]优选地，步骤(1)中，所述含有膦氧双键的路易斯碱催化剂与式I所示的化合物的摩尔比为1:1～1:10；进一步优选有，所述含有膦氧双键的路易斯碱催化剂与式I所示的化合物的摩尔比为1:2。
[0026]优选地，步骤(1)中，所述有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷中的一种或多种；进一步优选有，所述有机溶剂为二氯甲烷。
[0027]优选地，步骤(1)中，所述有机溶剂与式I所示的化合物的体积质量比为1～10mL/g。
[0028]优选地，步骤(1)中，所述还原反应的温度为
‑
10℃～30℃；进一步优选有，所述还原反应的温度为20℃～30℃。
[0029]优选地，步骤(2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种利用含膦氧双键催化剂的西格列汀中间体的制备方法，其特征在于，所述西格列汀中间体的结构式如式III所示，所述制备方法包括：(1)将式I所示的化合物溶于有机溶剂中，在含有膦氧双键的路易斯碱催化剂的催化下，以氯代硅烷作为氢供体，进行碳碳双键的还原反应，得到式II所示的混旋的西格列汀中间体，化学反应方程式如下：式中，R为C1
‑
C5的烷基；所述含有膦氧双键的路易斯碱催化剂为三苯基氧化膦、二苯基氧化膦或二(4
‑
氟苯基)苯基氧化膦中的一种；所述还原反应的温度为
‑
78℃～35℃；(2)采用D构型的有机酸拆分剂对步骤(1)所得的混旋的西格列汀中间体进行拆分，碱化，得到式III所示的手性的西格列汀中间体，化学反应方程式如下：所述D构型的有机酸拆分剂为D
‑
酒石酸或D
‑
樟脑磺酸。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述氯代硅烷为三氯硅烷、甲基二氯硅烷、二氯硅烷、二甲基氯硅烷、二乙基氯硅烷或二苯基氯硅烷。3.根据权利要求1所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：张治国，梁瑜施，周玉宝，刘明杰，鲍宗必，杨启炜，任其龙，郭绍定，黄晔，杨亦文，苏宝根，
申请(专利权)人：杭州中美华东制药有限公司，
类型：发明
国别省市：