一种加米霉素的制备方法技术

本发明专利技术涉及抗生素制备技术领域，且公开了一种加米霉素的制备方法，包括以下步骤：S1、构型转化：(1)构型转化：配制20％氢氧化钠水溶液，配制量为600L，采用第一反应釜称取红霉素E肟400kg，第一反应釜中加入2000L水，搅拌13～16分钟，然而流加氢氧化钠溶液，要求在10～30min内流加完成，搅拌反应10小时以上。该加米霉素的制备方法，通过构型转化反应，贝克曼重排反应氢氧化钠还原反应和胺化反应得到加米霉素，其中，在构型转化这步反应中，由于在纯化过程中也有可能发生构型转化，但在还原反应时，未进行纯化操作直接进行胺化反应，减少操作步骤，降低产品损失，制备工艺经优化后适合放大生产，且生成成本降低。且生成成本降低。

【技术实现步骤摘要】
一种加米霉素的制备方法


[0001]本专利技术涉及抗生素制备
，具体为一种加米霉素的制备方法。

技术介绍

[0002]加米霉素化学名(IUPAC)，是一种新型的第二代大环内酯类兽用抗生素，加米霉素结构和功效，可用于食用动物的食用，具有吸收快、体内分布广泛、体内残留低、安全性高等优点，暂无不良反应报道，是一种明确可以使用的兽用抗生素，在兽医临床具有广阔的应用前景，目前国内很多厂家已成功申报二类新兽药，对于作为药物或保健食品成分使用的化合物而言，晶体结构对化合物的稳定性，生物利用度等指标有重要影响。
[0003]目前，研究晶体结构最常见和比较准确的方法是X
‑
射线单晶衍射法，通常以9
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脱氧
‑9‑
同型红霉素A(E)肟为原料，经过构型转化反应，贝克曼重排反应，还原反应，还原胺化反应得到加米霉素，但该生产工艺不适合放大生产、不利于环保、生产成本高等问题，基于以上问题，对加米霉素的合成工艺进行优化改进，改变中间体的纯化方法，更换一些反应试剂，从而获得一种更适合放大生产的工艺，并且使整个反应过程更加安全环保，成本更加低廉，故而提出一种加米霉素的制备方法。

技术实现思路

[0004](一)解决的技术问题
[0005]针对现有技术的不足，本专利技术提供了一种加米霉素的制备方法，具备适用广泛生产且减少生产成本等优点，解决了生产工艺不利于大规模生产且成本高的问题。
[0006](二)技术方案
[0007]为实现上述适用广泛生产且减少生产成本目的，本专利技术提供如下技术方案：一种加米霉素的制备方法，包括以下步骤：
[0008]S1、构型转化：
[0009](1)构型转化：配制20％氢氧化钠水溶液，配制量为600L，采用第一反应釜称取红霉素E肟400kg，第一反应釜中加入2000L水，搅拌13～16分钟，然而流加氢氧化钠溶液，要求在10～30min内流加完成，搅拌反应10小时以上，取样检测转化比，10％以下可处理，即得反应液；
[0010](2)萃取：向反应液中加入2500L乙酸乙酯，搅拌14～16分钟，静置25～35min，水相分层后，水层加入1500L乙酸乙酯复提，搅拌14～17分钟，静置20～40min，水相排入，连同酯相并入第二反应釜；
[0011](3)浓缩：调节热水罐温度，使第二反应釜温度控制在35～40℃，减压蒸馏，至白色固体析出并粘稠得浓缩液：
[0012](4)结晶：缓慢向浓缩液中加入2000L二氯甲烷，搅拌结晶，0～5℃养晶3小时得湿晶；
[0013](5)离心：将湿晶体放入离心机进行离心，母液打入污水罐；
[0014](6)干燥：将离心后的湿晶放入双锥密封机中，烘干至干燥失重≤2％，收率80％；
[0015]S2、贝克曼重排：
[0016](1)贝克曼重排：在第三反应釜中加入1500～2000L四氢呋喃，投入320～250kgZ肟，然而加入二异丙胺200kg，开始搅拌；
[0017](2)配制滴加溶液：将对甲苯磺酰氯100～300kg加入四氢呋喃250L溶液中溶解，滴加温度控制在5℃以下，开始反应；
[0018](3)转化：控制温度5℃以下反应3小时检测转化率(一般6小时内反应完)得反应液；
[0019](4)后处理：将反应液经抽滤缸过滤后，在40℃以下，蒸馏浓缩，尽量蒸馏干，再在反应液中加入1500L二氯甲烷和1500L水，开始搅拌，用30％磷酸(B15)调PH＝3以下，搅拌30分钟，静置分层，水层加入2000L二氯甲烷，用10％氢氧化钠调PH＝12～12.5，搅拌30分钟，静置分层，水层排至污水站，而二氯甲烷层，加水800L水洗，再在第三反应釜中加入元明粉50kg，搅拌30分钟，经抽滤缸抽滤；
[0020](5)浓缩：调节热水罐温度，40℃下减压蒸干，加入异丙醇900L；
[0021](6)结晶：搅拌结晶0℃左右，养晶3小时；
[0022](7)离心：经离心机离心；
[0023](8)干燥：将湿晶放入双锥，45℃烘干，收率70％；
[0024]S3、还原反应：
[0025](1)还原反应：在第四反应釜取中间体220kg，加入1000L甲醇，搅拌使溶解，控制温度在5℃，分6次平均加入硼氢化钠75～100kg，每二十分钟加入一次，(以控制温度不升高为准)，加完1小时后，关冷冻，自然保温，约18～22小时检测转化率，即得反应液；
[0026](2)后处理：反应液中加入2000L二氯甲烷和1000L水，搅拌半小时，静置分层，有机层加水1000L，用磷酸溶液(30％)调PH＝4以下，5分钟后用氢氧化钠溶液(20％)调PH＝9.5以上，搅拌半小时，静置分层，有机层40℃减压蒸馏至干，残渣加入900L异丙醇，使其溶解；
[0027](3)结晶：0℃以下结晶；
[0028](4)离心：离心机；
[0029](5)干燥：45℃以下双锥烘干，收率70％，150kg；
[0030]S4、氨化反应：
[0031](1)胺化反应：在第五反应釜中加450L甲醇以及中间体150kg，在65℃下搅拌溶清，加入正丙醛200kg，65℃反应两小时后降温至30℃，加入冰醋酸25kg，反应半小时，加入氰基硼氢化钠20kg，反应23～25h；
[0032](2)后处理：在40℃下通过钯碳过滤器过滤，反应液蒸馏出约一半溶剂，加入1300L乙酸乙酯和1000L水，用20％氢氧化钠调PH＝10～10.5，搅拌28～32min，静置分层，保留有机层，有机层加入1000L水，用30％磷酸(来自B15)调PH＝2.5～3.0，搅拌20分钟，静置分层，保留水层至B6，酯层去精馏塔，水相倒至B7，水层加入1500L乙酸乙酯，搅拌20分钟，用20％氢氧化钠溶液调PH＝10.4～11.0搅拌30分钟，静置分层，保留有机层，40℃下减压蒸干有机层，加入300L乙腈溶解，降温至0～5℃，搅拌结晶；
[0033](3)离心：经离心机离心，母液去精馏塔；
[0034](4)养晶：湿晶加450L丙酮，升温至42～47℃下搅拌溶解，滴加纯化水700L，滴加完
降温至10℃以下养精3小时；
[0035](5)再次经过离心机离心；
[0036](6)烘干；
[0037](7)粉碎：经粉碎机粉碎后收率68％，100kg，即得加米霉素。
[0038]优选的，所述步骤S1中第一反应釜加水时需对反应釜内壁及搅拌杆上的物料冲下，且搅拌时的温度8～12℃，所述步骤S1中流加氢氧化钠溶液后的温度也需控制在8～12℃。
[0039]优选的，所述步骤S1中结晶时搅拌时间为30～40min，所述步骤S1中双锥密封机的干燥温度为20～49℃。
[0040]优选的，所述步骤S2贝克曼重排中搅拌温度控制在1～5℃，所述步骤S2配制滴加溶液中溶液滴加时间为25～35min。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种加米霉素的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、构型转化：(1)构型转化：配制20％氢氧化钠水溶液，配制量为600L，采用第一反应釜称取红霉素E肟400kg，第一反应釜中加入2000L水，搅拌13～16分钟，然而流加氢氧化钠溶液，要求在10～30min内流加完成，搅拌反应10小时以上，取样检测转化比，10％以下可处理，即得反应液；(2)萃取：向反应液中加入2500L乙酸乙酯，搅拌14～16分钟，静置25～35min，水相分层后，水层加入1500L乙酸乙酯复提，搅拌14～17分钟，静置20～40min，水相排入，连同酯相并入第二反应釜；(3)浓缩：调节热水罐温度，使第二反应釜温度控制在35～40℃，减压蒸馏，至白色固体析出并粘稠得浓缩液：(4)结晶：缓慢向浓缩液中加入2000L二氯甲烷，搅拌结晶，0～5℃养晶3小时得湿晶；(5)离心：将湿晶体放入离心机进行离心，母液打入污水罐；(6)干燥：将离心后的湿晶放入双锥密封机中，烘干至干燥失重≤2％，收率80％；S2、贝克曼重排：(1)贝克曼重排：在第三反应釜中加入1500～2000L四氢呋喃，投入320～250kgZ肟，然而加入二异丙胺200kg，开始搅拌；(2)配制滴加溶液：将对甲苯磺酰氯100～300kg加入四氢呋喃250L溶液中溶解，滴加温度控制在5℃以下，开始反应；(3)转化：控制温度5℃以下反应3小时检测转化率(一般6小时内反应完)得反应液；(4)后处理：将反应液经抽滤缸过滤后，在40℃以下，蒸馏浓缩，尽量蒸馏干，再在反应液中加入1500L二氯甲烷和1500L水，开始搅拌，用30％磷酸(B15)调PH＝3以下，搅拌30分钟，静置分层，水层加入2000L二氯甲烷，用10％氢氧化钠调PH＝12～12.5，搅拌30分钟，静置分层，水层排至污水站，而二氯甲烷层，加水800L水洗，再在第三反应釜中加入元明粉50kg，搅拌30分钟，经抽滤缸抽滤；(5)浓缩：调节热水罐温度，40℃下减压蒸干，加入异丙醇900L；(6)结晶：搅拌结晶0℃左右，养晶3小时；(7)离心：经离心机离心；(8)干燥：将湿晶放入双锥，45℃烘干，收率70％；S3、还原反应：(1)还原反应：在第四反应釜取中间体220kg，加入1000L甲醇，搅拌使溶解，控制温度在5℃，分6次平均加入硼氢化钠75～100kg，每二十分钟加入一次，(以控制温度不升高为准)，加完1小时后，关冷冻，自然保温，约18～22小时检测转化率，即得反应液；(2)后处理：反应液中加入...

【专利技术属性】
技术研发人员：牛延忠，姜国柱，张朋雪，
申请(专利权)人：河北精中生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：