葡磷酰胺的抗癌医药用途制造技术

葡磷酰胺或其类似物对于特定基因变异的细胞具有特异性的抑制作用，具体而言就是DNA修复受损的细胞，该细胞或组织至少有BRCA1、BRCA2、FANCD1、FANCD2、ATM、ATR、CHEK1、CHEK2、CTP、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51D、RAD51C、RAD52、RAD54、RAD55、RAD57、FAM175、NBN、Rad50、MER11、p53、NBS1、XRS2、XRCC2、XRCC3、ERCC1、ERCC2、ERCC3、ERCC4、XRCC1、Ku80、MHS6、MGMT、PARP或ERCC5中一个基因突变或更多个基因突变。类似物是指：葡磷酰胺分子中的一个羟基或更多个羟基与有机酸、无机含氧酸通过酯化反应得到的酯；葡磷酰胺分子中的一个羟基或更多个羟基与氨基酸通过酯化反应得到的酯；葡磷酰胺分子与酸反应所得的盐。为此提供了葡磷酰胺或其类似物在治疗上述特定基因变异的癌症患者的肿瘤、癌症疾病中的医药用途。癌症疾病中的医药用途。癌症疾病中的医药用途。

【技术实现步骤摘要】
葡磷酰胺的抗癌医药用途
[0001]本申请是2018年10月22日提交的申请号为CN201880009940.3、专利技术名称为“葡磷酰胺的抗癌医药用途”的中国专利技术专利申请的分案申请。


[0002]本专利技术涉及葡磷酰胺，特别是葡磷酰胺对特定基因发生突变的癌症或肿瘤患者的癌症、肿瘤的治疗。

技术介绍

[0003]葡磷酰胺(glufosfamide)，化学名为β
‑
D
‑
吡喃葡萄糖基
‑
N，N
′‑
二(2
‑
氯乙基)磷酰胺，英文名为β
‑
D
‑
Glucopyranosyl
‑
[N，N
′‑
bis[(2
‑
chloroethyl)]phosphoric acid diamide，为一种新型的烷化剂类抗肿瘤药物，是由一分子具有直接烷化作用的异磷酰胺氮芥与一分子葡萄糖通过糖苷键相连而形成的。葡磷酰胺在钠依赖性的葡萄糖跨膜转运蛋白SAAT1的作用下转运进入肿瘤细胞，然后通过葡萄糖苷酶水解释放异磷酰胺氮芥而发挥活性。。
[0004]该化合物最先由位于德国海德堡的Asta Medica(Degussa)与癌症研究中心(DKFZ)合作开发。2001年10月，百特国际Baxter收购了ASTAMedica的肿瘤部分，并更名为Baxter Oncology GmbH(Ion Niculescu
‑
Duvaz，Current opinion in investigational drug，2002，3(10):1527
‑
1532)，后Baxter Oncology的葡磷酰胺项目由美国Threshold公司接手，并利用其代谢定位技术来选择性地将葡磷酰胺靶向至肿瘤部位，进行葡磷酰胺的商业化研究。
[0005]美国Threshold公司于2004年获得美国FDA的快速审批资格，用于治疗以前接受过吉西他滨(gemcitabine)治疗的无法重新切除的局部晚期或转移胰腺癌(W.Steve Ammons,Jin
‑
Wei Wang y,Zhijian Yang y,George F.Tidmarshz and Robert M.Hoffmany，Neoplasia，2007.8,9(8)：625
‑
633)，但2007年该公司宣布作为二线治疗用于转移性胰腺癌患者的Ⅲ期临床试验没有显著增加总的存活率(Tudor E.Ciuleanua，Alexander V.Pavlovskyb，Gyorgy Bodokyc，,AvgustM.Garind，Virginia K.Langmuire，Stewart Krolle，George T.Tidmarshe，A randomised Phase III trial of glufosfamide compared with best supportive care in metastatic pancreatic adenocarcinoma previously treated with gemcitabine，European Journal Of Cancer，45(2009):1589
‑
1596)，即该药物的后续开发因最后的Ⅲ期临床试验没能通过而以失败而告终。
[0006]国内已有齐鲁制药有限公司、江苏豪森药业股份有限公司于2005年也进行新药申请，并获得中国食品药品监督管理总局的批文，但后续也没有开发上市。

技术实现思路

[0007]专利技术人经过实验研究发现，葡磷酰胺对于有特定基因变异的癌细胞具有高敏感的生长抑制作用，具体而言就是DNA修复酶受损的细胞，该细胞为至少有BRCA1、BRCA2、FANCA，
FANCD1、FANCD2、ATM、ATR、CHEK1、CHEK2、CTP、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51D、RAD51C、RAD52、RAD54、RAD55、RAD57、FAM175、NBN、Rad50、MRE11、p53、NBS1、XRS2、XRCC2、XRCC3、XRCC4/XPF、ERCC1、ERCC2、ERCC3、ERCC4、XRCC1、Ku80、MHS6、MGMT、PARP、ERCC5/XPG、CCNH、CDK7、CETN2、DDB1、DDB2、ERCC5/XPG、ERCC6/CSB、ERCC8/CSA、LIG1/DNA连接酶I(Ligase I)、MMS19、MNAT1、RAD23A、RAD23B、RPA1、RPA2、TFIIH、XAB2、XPA、XPC、MBD4、NEIL1、BAP1、CDK12、EXO1、FAAP20、FAN1、FANCE、FANCM、MDC1、NONO、POLQ、RAD51B、RBBP8、SMC5、USP11、WRN以及AP核酸内切酶(AP endonuclease)、末端加工酶(End processing enzyme)、DNA聚合酶(DNA polymerase)、Flap核酸内切酶(Flap endonuclease)、DNA连接酶(DNA连接酶)对应的基因中的任意一个基因突变或更多个基因突变的细胞。
[0008]为此，基于以上的实验发现，提供以下的技术方案：
[0009]技术方案1：
[0010]葡磷酰胺或其类似物用于治疗DNA修复酶受损的肿瘤或癌症患者。肿瘤(tumour)是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物(neogrowth)，因为这种新生物多呈占位性块状突起，也称赘生物(neoplasm)。在医学上，癌症是指起源于上皮组织的恶性肿瘤，是恶性肿瘤中最常见的一类。相对应的，起源于间叶组织的恶性肿瘤统称为肉瘤。有少数恶性肿瘤不按上述原则命名，如肾母细胞瘤、恶性畸胎瘤等。一般人们所说的“癌症”习惯上泛指所有恶性肿瘤。该患者的肿瘤或癌组织至少有BRCA1、BRCA2、FANCA、FANCD1、FANCD2、ATM、ATR、CHEK1、CHEK2、CTP、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51D、RAD51C、RAD52、RAD54、RAD55、RAD57、FAM175、NBN、Rad50、MRE11、p53、NBS1、XRS2、XRCC2、XRCC3、XRCC4/XPF、ERCC1、ERCC2/XPD、ERCC3/XPB、ERCC4/XPF、XRCC1、Ku80、MHS6、MGMT、PARP、ERCC5/XPG、CCNH、CDK7、CETN2、DDB1、DDB2、ERCC5/XPG、ERCC6/CSB、ERCC8/CSA、LIG1/DNA连接酶I、MMS19、MNAT1、RAD23A、RAD23B、RPA1、RPA2、TFIIH、XAB2、XPA、XPC、MBD4、NEIL1、BAP1、CDK12、EXO1、FAAP20、FAN1、FANCE、FANCM、MDC1、NONO、POLQ、RAD51B、RBB本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.葡磷酰胺或其类似物用于制备治疗DNA修复酶受损的肿瘤或癌症患者的药剂的用途，该患者的肿瘤或癌组织至少有BRCA1、BRCA2、FANCA、FANCD1、FANCD2、ATM、ATR、CHEK1、CHEK2、CTP、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51D、RAD51C、RAD52、RAD54、RAD55、RAD57、FAM175、NBN、Rad50、MRE11、p53、NBS1、XRS2、XRCC2、XRCC3、XRCC4/XPF、ERCC1、ERCC2/XPD、ERCC3/XPB、ERCC4/XPF、XRCC1、Ku80、MHS6、MGMT、PARP、ERCC5/XPG、CCNH、CDK7、CETN2、DDB1、DDB2、ERCC5/XPG、ERCC6/CSB、ERCC8/CSA、LIG1/DNA连接酶I、MMS19、MNAT1、RAD23A、RAD23B、RPA1、RPA2、TFIIH、XAB2、XPA、XPC、MBD4、NEIL1、BAP1、CDK12、EXO1、FAAP20、FAN1、FANCE、FANCM、MDC1、NONO、POLQ、RAD51B、RBBP8、SMC5、USP11、WRN以及AP核酸内切酶、末端加工酶、DNA聚合酶、Flap核酸内切酶、DNA连接酶对应的基因中的任意一个基因突变或更多个突变，优选为BRCA1、BRCA2、BARD1、FANCA，RAD51D、RAD51C、RAD52、RAD54、RAD55、RAD57、XRCC3、XRCC4/XPF、XRCC1/RCC、ERCC1/RAD10、ERCC2/XPD、ERCC3/XPB、ERCC4/XPF、ERCC5/XPG中的一个或更多个基因突变，更优选为XRCC1/RCC、ERCC1/RAD10、ERCC2/XPD、ERCC3/XPB、ERCC4/XPF、ERCC5/XPG。2.根据权利要求1所述的用途，其中DNA修复受损为同源重组DNA修复酶受损、核苷酸切除修复酶受损、非同源末端连接酶受损、碱基切除修复酶受损、错配修复酶受损、范康尼贫血途径修复酶受损中的一种或更多种，优选为同源重组DNA修复酶受损、核苷酸切除修复酶受损、碱基切除修复酶受损中的任意一种或更多种，更优选为单独的同源重组DNA修复酶受损或同时具有同源重组DNA修复酶受损与核苷酸切除修复酶受损的患者，优选为BRCA1、BRCA2、FANCA、FANCD1、FANCD2、ATM、ATR、CHEK1、CHEK2、CTP、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51D、RAD51C、RAD52、RAD54、RAD55、RAD57、FAM175、NBN、Rad50、MRE11、p53、NBS1、XRS2、XRCC2、XRCC3、XRCC4/XPF、ERCC1、ERCC2/XPD、ERCC3/XPB、ERCC4/XPF、XRCC1、Ku80、MHS6、MGMT、PARP、ERCC5/XPG、CCNH、CDK7、CETN2、DDB1、DDB2、ERCC5/XPG、ERCC6/CSB、ERCC8/CSA、LIG1/DNA连接酶I、MMS19、MNAT1、RAD23A、RAD23B、RPA1、RPA2、TFIIH、XAB2、XPA、XPC、MBD4、NEIL1、BAP1、CDK12、EXO1、FAAP20、FAN1、FANCE、FANCM、MDC1、NONO、POLQ、RAD51B、RBBP8、SMC5、USP11、WRN以及AP核酸内切酶、末端加工酶、DNA聚合酶、Flap核酸内切酶、DNA连接酶对应的基因的TMB为高的患者，更优选为同源重组DNA修复酶受损的患者。3.根据权利要求1
‑
2中任意一项所述的用途，其中，所述药剂还含有其他抗癌药、抗肿瘤药及放射疗法及手术治疗的药物，其他抗癌药、抗肿瘤药包括HDAC抑制剂、雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视色素受体调节剂、细胞毒性/细胞生长抑制剂、抗增殖剂、异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂、HMG
‑
CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂和其它血管生成抑制剂、细胞增殖和存活信号传导的抑制剂、细胞凋亡诱导剂。4.根据权利要求1
‑
3中任意一项所述的用途，其中，所述肿瘤、癌症包括：肺癌、非小细胞肺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、骨癌、食道癌、乳房癌、前列腺癌、睾丸癌、结肠癌、卵巢癌、膀胧癌、子宫颈癌、黑色素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊性腺癌、囊性癌、髓状癌、支气管癌、骨细胞癌、上皮癌、胆管癌、绒毛膜癌、胚癌、精原细胞癌、维尔姆斯癌、胶质细胞癌、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血细胞瘤、声带神经瘤、脑膜瘤、成神经细胞瘤、成视神经
细胞瘤、成视网膜细胞瘤、神经纤维瘤、纤维肉瘤、成纤维细胞瘤、纤维瘤、纤维腺瘤、纤维软骨瘤、纤维囊瘤、纤维粘液瘤、纤维骨瘤、纤维粘液肉瘤、纤维乳头状瘤、粘液肉瘤、粘液囊瘤、粘液软骨瘤、粘液软骨肉瘤、粘液软骨纤维肉瘤、粘液腺瘤、成粘液细胞瘤、脂肉瘤、脂肪瘤、脂肪腺瘤、成脂细胞瘤、脂肪软骨瘤、脂肪纤维瘤、脂肪血管瘤、粘液脂瘤、软骨肉瘤、软骨瘤、软骨肌瘤、脊索瘤、绒毛膜腺瘤、绒毛上皮瘤、成绒毛膜细胞瘤、骨肉瘤、成骨细胞瘤、骨软骨纤维瘤、骨软骨肉瘤、骨软骨瘤、骨囊瘤、骨牙质瘤、骨纤维瘤、骨纤维肉瘤、血管肉瘤、血管瘤、血管脂肪瘤、血管软骨瘤、成血管细胞瘤、血管角质瘤、血管神经胶质瘤、血管内皮瘤、血管纤维瘤、血管肌瘤、血管脂肪瘤、血管淋巴管瘤、血管脂肪平滑肌瘤、血管肌脂瘤、血管肌神经瘤、血管粘液瘤、血管网状内皮瘤、淋巴管肉瘤、淋巴肉芽瘤、淋巴管瘤、淋巴瘤、淋巴粘液瘤、淋巴肉瘤、淋巴管纤维瘤、淋巴细胞瘤、淋巴上皮瘤、成淋巴细胞瘤、内皮瘤、成内皮细胞瘤、滑膜瘤、滑膜肉瘤、间皮瘤、结缔组织瘤、尤因瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、成平滑肌瘤、平滑肌纤维瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、横纹肌粘液瘤、急性淋巴白血病、急性骨髓性白血病、慢性病细胞、红细胞增多症、淋巴瘤、子宫内膜癌、胶质瘤、结直肠癌、甲状腺癌、尿路上皮癌以及多发性骨髓瘤，优选为卵巢癌，宫颈癌，前列腺癌，胰腺癌，乳腺癌。5.根据权利要求1
‑
4中任意一项所述的用途，其中，所述类似物是指：葡磷酰胺可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药(比如酯)，具体优选为a、葡磷酰胺分子中的一个羟基或更多个羟基与有机酸、无机含氧酸通过酯化反应得到的酯；b、葡磷酰胺分子中的一个羟基或更多个羟基与氨基酸通过酯化反应得到的酯；c、葡磷酰胺分子与酸反应所得的盐。6.根据权利要求1
‑
5中任意一项所述的用途，其中患者是指人类患者和除人类外的哺乳动物患者。7.治疗DNA修复酶受损的患者的肿瘤、癌症的免疗组合治疗药物，该治疗药物含有：葡磷酰胺或其类似物；以及免疫检查点抑制剂，其中，所述患者的肿瘤或癌症组织至少有BRCA1、BRCA2、FANCA、FANCD1、FANCD2、ATM、ATR、CHEK1、CHEK2、CTP、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51D、RAD51C、RAD52、RAD54、RAD55、RAD57、FAM175、NBN、Rad50、MRE11、p53、NBS1、XRS2、XRCC2、XRCC3、XRCC4/XPF、ERCC1、ERCC2/XPD、ERCC3/XPB、ERCC4/XPF、XRCC1、Ku80、MHS6、MGMT、PARP、ERCC5/XPG、CCNH、CDK7、CETN2、DDB1、DDB2、ERCC5/XPG、ERCC6/CSB、ERCC8/CSA、LIG1/DNA连接酶I、MMS19、MNAT1、RAD23A、RAD23B、RPA1、RPA2、TFIIH、XA...

【专利技术属性】
技术研发人员：段建新，李安蓉，孟繁英，荣唐纳德，
申请(专利权)人：深圳艾欣达伟医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：