β-D-吡喃葡萄糖基-乳酸及其衍生物在制备治疗代谢性疾病、炎症药物中的应用制造技术

本申请公开了β

【技术实现步骤摘要】
β
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D
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吡喃葡萄糖基
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乳酸及其衍生物在制备治疗代谢性疾病、炎症药物中的应用


[0001]本专利技术属于药物用途
，特别涉及β
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D
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吡喃葡萄糖基
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乳酸及其衍生物在制备治疗代谢性疾病、炎症药物中的应用。

技术介绍

[0002]炎症性肠病(IBD)是慢性特发性非特异性和复发性胃肠道疾病，主要分为两种类型。克罗恩病和溃疡性结肠炎(UC)
[1]。溃疡性结肠炎局限于结肠，以体重减轻、腹泻和腹痛为特征，影响所有年龄的人。尽管病因和发病机制仍不清楚，但人们普遍认为它是遗传学和免疫学、微生物和环境因素的结果
[2
‑
4]。巨噬细胞作为单核细胞的成熟形式，参与了先天和适应性免疫。它们通常是先天免疫的第一道防线
[5]。一旦病原体突破上皮屏障，侵入肠粘膜，它们可以被巨噬细胞用Toll样受体、模式识别受体(PRRs)等识别，进一步诱发一系列的通路反应，如NLRP3炎症体，最后导致细胞膜破裂，细胞因子白介素1b(IL
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1b)和IL
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18，细胞内容物被释放出来。这种类型的炎症性细胞死亡被称为"热死病"
[6
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7]。像其他先天性免疫反应一样，热解作用有利于宿主对细菌、真菌和病毒感染的自我防御
[8]。然而，失调的热化作用通过破坏肠道上皮屏障和通过促进Th17细胞产生IL
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17和Th1细胞产生γ
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干扰素(IFN
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γ)来诱导适应性免疫失调，密切地促进了UC的发展
[9
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10]。已经证明，抑制巨噬细胞的热化作用可能是治疗实验性结肠炎的一种新策略
[11
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12]。免疫细胞可以通过代谢重新编程来调节其功能。羟基酸中的乳酸作为一种代谢底物，已被重新认识为调节性免疫细胞功能中的一个活跃信号
[13
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14]，以前的研究已经揭示了疾病组织中的免疫细胞如何对代谢物的局部积累做出反应的各种机制。乳酸大多以离子形式存在于肠道中，主要由单羧酸转运体1(MCT1)吸收和利用
[15]。此外，乳酸通过与肠道巨噬细胞表面的GPR81受体结合，下调环AMP(cAMP)和蛋白激酶A(PKA)信号，进一步抑制促炎症因子的表达
[16]。乳酸可以保护心脏和缺血的神经元，促进成人海马神经发生，并抑制器官损伤后的炎症
[17]。乳酸还能促进巨噬细胞中组蛋白H3赖氨酸的乳化，并通过增加Arg
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1和其他M2类巨噬细胞基因的表达改变巨噬细胞的极化状态
[18]。在癌症方面，在缺氧和高浓度的细胞外乳酸的条件下，乳酸可以被运送到细胞内作为代谢底物使用。以前的研究表明，乳酸能增加TH1细胞的分化和干扰素
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γ(IFNγ)的产生
[19]，并促进肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的M2样极化和VEGF的表达，部分是由HIF1α的激活所介导的
[20]。后一项研究提出了一个有趣的想法，即乳酸具有平衡HIF1α和糖酵解代谢物的炎症作用的稳态功能。Liu等人
[21]扩展了我们对肿瘤中高乳酸浓度如何促进M2型促肿瘤TAM表型的理解。巨噬细胞对乳酸的吸收激活了哺乳动物雷帕霉素复合物1(mTORC1)介导的信号，导致转录因子TFEB及其下游靶基因的表达减少，包括编码空泡质子泵D2亚单位的Atp6v0d2，它使溶酶体酸化并促进蛋白质降解。ATP6V0D2的表达减弱导致HIF2α的溶酶体降解减少，从而诱导其目标基因的表达，包括Veg f和M2类同源基因Mrc1、Arg1和Retnla。这种ATP6V0D2
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HIF2α途径在病理学上是相关的，因为Atp6v0d2
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/
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小鼠表现出异常的血管化和肿瘤体积的增加，这些都被HIF2α的抑制所逆转。因此，巨噬细胞内乳酸
浓度的增加通过激活HIF1α3和HIF2α4的不同机制促进了M2型肿瘤生长的表型。最近的一项研究5进一步支持了乳酸的抑制作用，该研究显示，肿瘤酸中毒部分是由有氧糖酵解产生的乳酸和质子的输出导致的，它诱导了促进肿瘤生长的调节性TAM表型。2019年发表的一篇论文显示，细胞内乳酸浓度的增加抑制了细胞质RIG
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I样受体(RLR)
[22]对IFNβ的诱导。RLR信号的抑制与酸性pH值无关，是由乳酸分子直接与RLR适配体线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)跨膜域结合介导的，MAVS被固定在线粒体膜上。乳酸盐与MAVS的结合减弱了其在线粒体的定位、与RIG
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I的相互作用、聚集和下游信号传导以及Ifnb激活。抑制RLR的信号传导在生物学上很重要，因为通过遗传或药物靶向糖酵解酶乳酸脱氢酶来阻断乳酸的产生，导致干扰素的产生和病毒清除的增强。这项研究确定了MAVS是乳酸的直接传感器，并表明乳酸也可以通过抑制反平衡的促炎症干扰素介导的途径间接促进同源巨噬细胞的极化。2019年还发现了另一个令人惊讶的乳酸盐直接目标
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组蛋白中的赖氨酸残基
[23]。乳酸盐是骨骼肌和包括脂肪组织在内的其他器官释放的一种重要的代谢中间物，在胰岛素的影响下，葡萄糖会转化为乳酸盐。研究人员
[24]表明，乳酸能激活G蛋白偶联受体GPR81，该受体在脂肪细胞中表达，并通过Gi依赖性抑制腺苷酸环化酶而介导抗脂肪分解作用。Kashan Ahmed使用GPR81缺陷的小鼠，证明该受体不参与密集运动期间的脂肪分解调节。然而，在缺乏GPR81的小鼠中，胰岛素诱导的脂肪分解抑制和胰岛素诱导的脂肪细胞cAMP水平下降强烈地减少，尽管胰岛素依赖的脂肪细胞释放的乳酸在野生型和GPR81缺陷的小鼠中是可比的。因此，乳酸及其受体GPR81意外地在自分泌和旁分泌循环中发挥作用，以介导胰岛素诱导的抗脂肪溶解作用。这些数据表明，乳酸能以类似激素的方式直接调节代谢过程，揭示了乳酸在胰岛素抗脂肪作用的一个新机制。
[0003]因乳酸在体内生物利用度极差，因此以乳酸作为先导化合物进行结构修饰，通过与葡萄糖连接形成β
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糖苷键形成前药以期增加乳酸的生物利用度，增加乳酸的血药浓度以此对炎症型肠病、代谢性疾病进行治疗。
[0004]参考文献：
[0005][1].Kobayashi T,Siegmund B,Le Berre C,et al.Ulcerative Colitis.Nat Rev Dis Prim[Internet](2020)；
[0006][2].Ray G,Longworth MS.Epigenetics,DNA Organization,and Inflammatory Bowel Disease.Inflammation Bowel Dis(2019)25(2):235
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.β
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D
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吡喃葡萄糖基
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乳酸及其衍生物在制备治疗代谢性疾病药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述代谢性疾病为高脂血症、糖尿病、脂肪肝、肥胖、高血压和心脑血管病中的一种或几种。3.β
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D
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吡喃葡萄糖基
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乳酸及其衍生物在制备治疗炎症药物中的应用。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述炎症为过敏性脑脊髓炎、炎症性肠病、类风湿性关节炎、脓毒症、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、高尿酸血症和银屑病中的一种或几种。5.根据权利要求1或3所述的应用，其特征在于：所述的药物中还包括其他药学上可接受的助剂、载体或稀释剂。6.根据权利要求1或3所述的应用，其特征在于：所述的药物剂型选自素片、薄膜包衣片、糖衣片、肠衣片、分散片、胶囊、颗粒剂、口服溶液或口服混悬液。7.根据权利要求1或3所述的应用，其特征在于：所述的β
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D
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吡喃葡萄糖基
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乳酸的衍生物为β
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D
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吡喃葡萄糖基
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乳酸化合物的立体异构体、互变异构体、药物上可接受的盐、溶剂化物或其前药。8.根据权利要求1或3所述的应用，其特征在于：所述的β
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D
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吡喃葡萄糖基
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乳酸的制备方法为：以葡萄糖为原料制得糖基三氯乙酰亚胺酸酯，再以D
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乳酸和溴化苄为原料制得乳酸苄酯，最后将乳酸苄酯和糖基三氯乙酰亚胺酸酯反应，再脱去苄基得目标化合物。9.根据权利要求1或3所述的应用，其特征在于：所述的β
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D
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吡喃葡萄糖基
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乳酸的制备方法，具体包括以下步骤：(1)取D
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乳酸溶解于N,N二甲基甲酰胺中，搅拌下用注射器加入1,8
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二氮杂双环[5.4.0]十一碳
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烯(DBU)中搅拌30min后，在搅拌下缓慢加入溴化苄和碘化钾，室温条件下搅拌18h后，将反应液与乙酸乙酯、水混合，分层后取有机相，随后将水相用乙酸乙酯萃取4次，合并有机相，有机相用3倍体积的水洗涤，去除有机相中的DMF，用饱和氯化钠溶液清洗并用无水硫酸钠干燥，通过柱色谱法(石油醚：乙酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：范辉，曾煜晗，王丹，
申请(专利权)人：广东药科大学，
类型：发明
国别省市：