一种制备手性3-取代苯酞类化合物的方法技术

本发明专利技术涉及一种高效制备３－取代手性苯酞类化合物的方法。系利用手性双膦配体与镍的配合物催化的不对称串联反应实现。反应条件温和，操作简便，底物适用性好，能够较高立体选择性高产率地制备得到手性３－取代苯酞类化合物，具有一定的应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种高效制备手性3-取代苯酞类化合物的方法。
技术介绍
苯酞是一类具有3-氢苯并呋喃酮结构的化合物。这类化合物广泛存在于自然界特别是植物中，普遍都具有良好的生理活性(Devon, T. K.; Scott, A. I. /fo"必o"o/iVa加ra〃y Occwm'"g Co附pow"浙Academic Press: New York, 1975; /, pp.249-264.)。如巳上市的新药(5)-3-正丁基苯酞((5)-3-Butylphthalide)，最早是从芹菜籽油中提取出来的，故又名芹菜甲素，具有抗血栓、抗炎症、改善线粒体功能、抑制自由基、抑制细胞凋亡、保护细胞神经等作用((a) Yu， S.; You, S.; Chen， H.肠層Xwek o 1984,丽，486;. (b) Sato, H.; Yorozu， H.; Yamaoka， S. 5/o膨c ,1993， "， 385; (c) Wang， X. W. Drags i^Wwre 2000， 25, 16; (d). Huang, L.; Dai, L.-X.;Du, C.-P.; \Vu, L. C7 e附/s^7 aw C7 >*a/ 2002, Chapter 2 (inChinese).(黄量，戴立信，杜灿屏，吴镭《手性药物的化学与生物学》，第二章，化学工业出版社，2002)); Vermistatin和(-)-Alcyopterosin E都具有很强的细胞毒性((a) Palermo, J. A.; Rodriguez Brasco, M. F.; Spagnuolo, C.; Seldes, A. M. / Og.CT 亂2000， 65, 4482; (b) Witulski， B.; Zimmerm咖，A.; Gowans, N. D.Oze肌Co7wnwM. 2002, 2984.);而Fuscionarin通过作用于人类CCR5受体(Yoganathan:K.; Rossant, C; Ng, S.; Huang, Y.; Butler, M. S.; Buss, A. D. /胸.iW. 2003， 66，1116.)，可以阻断HIV病毒进入细胞的过程而达到很好的抗HIV的效果；Cytosporone E则具有很强的抗真菌作用(Dekker， K. A.; Inagaki， T.; Gootz， T. D.;Kanede, K.; Nomuraj E.; Sakakibara, T.; Sakemi, S.; Sugie， Y.; Yamauchi， Y.;Yoshikawa, N.; Kojima， N. / J""Wof. 1997， 50， 833.)。可见，此类手性3-位取代的苯酞衍生物具有广泛的医药价值。除此以外，3-位芳基取代的苯酞类化合物也是用以合成具有多芳环结构天然产物的重要中间体((a). Sartori， G.; Bigi， F.; Tao, X.;Porta, C.; Maggi, R.; Predieri, G.; Lanfranchi， M.; Pellinghelli， M. A. / Org. CT ew.1995,仰，6588; (b). Taunton, J.; Wood, J. L.; Schreiber, S. L. / X附.Oze附.Soc. 1993,"5,10378; (c). Katsuura, K.; Snieckus， V. Ca". / O/ew. 1987, 65， 124; (d). Katsuura,K.; Snieckus, V. r"raW腦Ze". 1985, 26, 9; (e). Uemura, M.; Take, K.; Isobe, K.;Minami, T.; Hayashi， Y. r"ra/j^/ra" 1985, ￥/, 5771; (f). Uemura， M.; Take， K.;Hayashi， Y. / C/zew. 5bc., CAe附.Comww". 1983, 858; (g). Broadhurst, M. J.; Hassall，C. H. / Oze/w. Soc.,户erJbw /1982， 2227; (h). Snieckus, V. /f"erac_yc/es 1980,",1649; (i). Kim， K. S.; Spatz, M. W.; Johnson, F. 7fe/ra/iec/raw Ze". 1979， 20, 331.)。(S)-3-Butylphthalide Vermistatin (-)-Alcyopterosin EFuscionarinCytosporone E存在于自然界中的大多数苯酞类化合物都是单一的对映异构体(S-构型)，并且研究还发现该类化合物的光学纯度对其生理活性有很大的影响(Hung， T. V.;Mooney, B. A.; Prager， R. H.; Tippett, J. M. JwW. J 1981, 383.)。因此开发不对称制备高光学纯度苯酞化合物的方法引起了化学家们的密切关注。目前主要的方法有利用手性辅基进行不对称诱导((a)Asami， M.; Mukaiyama， T. C/zem.丄饥1980， 17; (b) Meyers, A. L; Hanagan， M A. re/ra/iec/ra" 1983， 39, 1991; (c) Alexakis，A.; Sedrani, R.; Normant, J. F. re/ra/ ^frwr勿/w/we/^ 1990， 7， 283; (d) Takahashi,H.; Tsubuki, T.; Higashiy咖a, K. S-ys 1992, 681; (e) Matsui, S.; Uejima， A.;Suzuki, Y.; Tanaka, K. ■/ 5bc， Perh'" 7>ww. 7 1993， 701.),利用手性硼试剂进行不对称还原(Ramachandran, P. V.; Chen, G. M.; Brown, H. C. re^ra/ze^ra"丄e仏1996, 37, 2205.)，利用拆分方法得到单一异构体((a) Pirkle， W. H.; Sowin, T. J. JOg. 1987， "， 3011; (b) Kosaka， M.; Sekiguchi， S.; Naito， J. Oz/ra/z7^ 2005，/7, 218.),利用微生物进行不对称反应(Kitayama, T. re/ra/zedra" Z欲.1997， 3&3765.)，及利用不对称催化反应((a) Kit咖ura， M.; Ohkuma, T.; Inoue， S. et. al. /』m.CZ em. Soc. 1988,风629; (b) Ohkuma, T.; Kitamura, M.; Noyori, R. re加M,1990， 37， 5509; (c) Soal, K.; Hori, H; Kaw本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备手性３－取代苯酞类化合物的方法，其特征是在室温时，在锌粉、酸酐、有机酸和有机溶剂存在下，手性双膦配体与镍配合物催化剂催化底物和醛反应１．５～２０小时；　其中，底物浓度为０．０１～１摩尔／Ｌ，底物摩尔数和催化剂摩尔数比为２０～５ ∶１，与底物相比，采用１．５～４当量锌粉，０～１当量酸酐和０～０．５当量酸；　所述的手性双膦配体为２，３－二（二苯基膦）丁烷、１，３－二（二苯基膦）戊烷、１，２－二（二苯基膦）丙烷、１，１’－二（二苯基膦）二茂铁、６，６’－二（二苯基 膦）－２，２’，３，３’－四氢－５，５’－联苯并（１，４）－二氧六环、２’－二苯基膦苯基－４－异丙基－４，５－二氢噁唑、［２－桥环戊基－４，４’－联苯并－（１，３）二氧戊环－５，５’］－二（二苯基膦）、［（２，２，２’，２’－四甲基）－４，４’－联苯并－（１，３）二氧戊环－５，５’］－二（二苯基膦）、［（２，２，２’，２’－四甲基）－４，４’－联苯并－（１，３）二氧戊环－５，５’］－二（二对甲基苯基膦）、［（２，２，２’，２’－四甲基）－４，４’－联苯并－（１，３）二氧戊环－５，５’］－二［二（对甲氧基间二叔丁基苯基）膦］、２，２’－二（二苯基膦）联萘或２，２’－二（二对甲基苯基膦）联萘等联萘双膦配体；　所述的镍配合物催化剂是二（三苯基膦）二氯化镍、二氯化镍、二（三苯基膦）二溴化镍、二溴化镍、二（三苯基膦 ）二碘化镍、二碘化镍、四（三苯基膦）镍、二羰基二（三苯基膦）镍或者二（乙酰丙酮）合镍等；　所述的反应具有如下的反应式：　＊＊＊　其中，Ｒ↑［１］为氢、Ｃ↓［１～８］的烷基、Ｃ↓［１～８］的卤代烷基、Ｃ↓［１～４］的烷氧基、 苯基、萘基、噻吩基、喹啉基、苯氧基、卤代苯氧基、苄氧基、苯硫基、卤代苯硫基或者Ｒ↑［５］或／和Ｒ↑［６］取代的苯基；Ｒ↑［５］为Ｈ或Ｒ↑［６］；Ｒ↑［６］为卤素、Ｃ↓［１～４］的烷基、Ｃ↓［１～４］的烷氧基、Ｃ↓［１～４］的烷硫基或Ｃ↓［１～４］的卤代烷基；　Ｒ↑［２］或／和Ｒ↑［３］为氢、卤素或Ｃ↓［１～４］的烷基、萘基、Ｃ↓［１～４］的烷氧基或者Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］为－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＯＣＨ↓［２］Ｏ－；或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］为－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ ＣＨ－、－ＯＣＨ↓［２］Ｏ－；　或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］为苯并基；　Ｒ↑［４］为Ｃ↓［１～８］的烷基、噻吩基、喹啉基、苯基、...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈雯雯，林国强，徐明华，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]