多互补位抗PD-1抗体及其用途制造技术

可以用于例如调节PD

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】多互补位抗PD
‑
1抗体及其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年8月19日提交的美国临时申请号63/067,674、于2021年4月16日提交的美国临时申请号63/175,760、于2021年2月23日提交的美国临时申请号63/152,691的优先权，所述美国临时申请各自在此通过引用以其整体并入。
[0003]本申请还涉及于2020年8月19日提交的美国申请号16/997,238，所述美国申请在此通过引用以其整体并入。


[0004]本文提供的实施方案涉及例如可以结合例如PD
‑
1的互补位抗体。

技术介绍

[0005]例如如在移植组织排斥或自身免疫性病症中的不需要的免疫应答的情况，构成了全世界数百万人的主要健康问题。关于器官移植的长期结果频繁地以慢性排斥和移植器官的最终衰竭为特征。已知20多种自身免疫性病症，基本上影响身体的每一个器官，并且单独在北美就影响了超过5000万人。在这两种情形下，用于对抗致病性免疫应答的广泛活性免疫抑制性用药均具有严重的副作本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种包含结合PD
‑
1的第一结合结构域、第二结合结构域、第三结合结构域和第四结合结构域的多肽，其中所述第一结合结构域和第二结合结构域结合PD
‑
1上的第一表位，并且所述第三结合结构域和第四结合结构域结合PD
‑
1上的第二表位，其中所述第一表位和第二表位不相同。2.权利要求1的多肽，其中所述多肽是PD
‑
1激动剂。3.权利要求1的多肽，其中所述第一结合结构域、第二结合结构域、第三结合结构域和第四结合结构域对于PD
‑
1具有相等或相似的亲和力。4.权利要求1的多肽，其中：与结合PD
‑
1的第三结合结构域和第四结合结构域相比，所述第一结合结构域和第二结合结构域对于PD
‑
1具有更低的亲和力；或与结合PD
‑
1的第三结合结构域和第四结合结构域相比，所述第一结合结构域和第二结合结构域对于PD
‑
1具有更高的亲和力。5.权利要求1的多肽，其中所述第一结合结构域、第二结合结构域、第三结合结构域和第四结合结构域是结合PD
‑
1的抗体或抗体片段。6.权利要求5的多肽，其中所述第一结合结构域和第二结合结构域抗体呈Fab形式，并且所述第三结合结构域和第四结合结构域呈scFv形式。7.权利要求6的多肽，其中：与呈scFv形式的第三结合结构域抗体和第四结合结构域抗体相比，呈Fab形式的第一结合结构域抗体和第二结合结构域抗体对于PD
‑
1具有更高的亲和力；或与呈scFv形式的第三结合结构域抗体和第四结合结构域抗体相比，呈Fab形式的第一结合结构域抗体和第二结合结构域抗体对于PD
‑
1具有更低的亲和力。8.一种包含结合PD
‑
1的第一结合结构域和第二结合结构域的多肽，其中所述第一结合结构域和第二结合结构域包含如本文所示，例如如本文提供的PD
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1抗体表4、PD
‑
1抗体表5、PD
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1抗体表8、PD
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1抗体表9、PD
‑
1抗体表10或PD
‑
1抗体表11中的序列。9.权利要求8的多肽，其中所述多肽包含结合PD
‑
1的第三结合结构域和第四结合结构域，其中所述第三结合结构域结合与第一结合结构域相同的表位，并且所述第四结合结构域结合与第二结合结构域相同的表位。10.权利要求9的多肽，其中所述第一结合结构域和第三结合结构域包含具有相同序列的多肽；所述第二结合结构域和第四结合结构域包含具有相同序列的多肽；所述第一结合结构域和第二结合结构域包含不同的多肽序列；和所述第三结合结构域和第四结合结构域包含不同的多肽序列。11.权利要求9的多肽，其中所述第一结合结构域和第三结合结构域包含具有相同序列的多肽；所述第二结合结构域和第四结合结构域包含具有相同序列的多肽；所述第一结合结构域和第二结合结构域包含相同的多肽序列；和所述第三结合结构域和第四结合结构域包含相同的多肽序列。12.权利要求9的多肽，其中所述第一结合结构域和第二结合结构域是结合PD
‑
1的抗体。
13.权利要求9的多肽，其中所述第一结合结构域和第二结合结构域结合相同的表位或不同的表位。14.权利要求8的多肽，其中所述第一结合结构域和第二结合结构域之一是Fab抗体，而另一个是scFv抗体。15.权利要求8的多肽，其中所述第一结合结构域和第二结合结构域通过包含免疫球蛋白恒定区，例如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4恒定区的甘氨酸/丝氨酸、甘氨酸/丙氨酸接头、甘氨酸/谷氨酸/丝氨酸、或丙氨酸/谷氨酸/赖氨酸接头进行连接。16.权利要求1的多肽，其中所述多肽包括包含与scFv抗体连接的Fab重链结构域的第一多肽链、以及包含Fab轻(例如κ)链结构域的第二多肽链，其中所述Fab重链和轻链结合PD
‑
1，并且所述scFv抗体在相同或不同的表位处结合PD
‑
1；并且其中所述scFv包含通过scFv接头连接到轻链可变结构域的重链可变结构域，所述scFV接头包含(GGGGS)n(SEQ ID NO：303)、(GGGSE)n(SEQ ID NO：305)或(GGGGA)n(SEQ ID NO：304)的序列或其组合，其中每个n独立地为1
‑
4。17.权利要求1的多肽，其中所述第一结合结构域包含如PD
‑
1抗体表4、PD
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1抗体表5、PD
‑
1抗体表8、PD
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1抗体表9、PD
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1抗体表10、或PD
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1抗体表11中提供的序列，并且所述第二结合结构域包含如PD
‑
1抗体表4、PD
‑
1抗体表5、PD
‑
1抗体表8、PD
‑
1抗体表9、PD
‑
1抗体表10、或PD
‑
1抗体表11中提供的序列。18.权利要求1的多肽，其中所述第一结合结构域和第二结合结构域是独立地选择的如本文提供的抗体或其抗原结合片段。19.权利要求1的多肽，其中所述第一结合结构域和第二结合结构域是独立地选择的抗体或其抗原结合片段，其包括：(i)包含重链CDR1、CDR2和CDR3序列的重链可变区，其中所述重链CDR1序列具有PD
‑
1抗体表4、PD
‑
1抗体表5、PD
‑
1抗体Fab表6或PD
‑
1抗体scFv表7中所示的任何CDR1序列的氨基酸序列；所述重链CDR2具有PD
‑
1抗体表4、PD
‑
1抗体表5、PD
‑
1抗体Fab表6或PD
‑
1抗体scFv表7中所示的任何CDR2序列的氨基酸序列，并且所述重链CDR3具有PD
‑
1抗体表4、PD
‑
1抗体表5、PD
‑
1抗体Fab表6或PD
‑
1抗体scFv表7中所示的任何CDR3序列的氨基酸序列，或前述任一种的变体；和(ii)包含轻链CDR1、CDR2和CDR3序列的轻链可变区，其中所述轻链CDR1序列具有PD
‑
1抗体表4、PD
‑
1抗体表5、PD
‑
1抗体Fab表6或PD
‑
1抗体scFv表7中所示的任何LCDR1序列的氨基酸序列；所述轻链LCDR2具有PD
‑
1抗体表4、PD
‑
1抗体表5、PD
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1抗体Fab表6或PD
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1抗体scFv表7中所示的任何LCDR2序列的氨基酸序列，并且所述轻链CDR3具有PD
‑
1抗体表4、PD
‑
1抗体表5、PD
‑
1抗体Fab表6或PD
‑
1抗体scFv表7中所示的任何LCDR3序列的氨基酸序列，或前述任一种的变体。20.权利要求1的多肽，其中所述第一结合结构域和第二结合结构域是独立地选择的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段独立地包括：包含SEQ ID NO：37、115、122、137、171、267、238、279的第一CDR；SEQ ID NO：38、116、123、138、172、229、239的第二CDR；以及SEQ ID NO：39、117、124、139、173、230、240的第三CDR的重链；和包含SEQ ID NO：40、118、125、140、174、276的第一CDR；SEQ ID NO：19、126、47、175、
227、237的第二CDR，以及SEQ ID NO：41、119、127、141、176的第三CDR的轻链可变区。21.权利要求1的多肽，其中所述第一结合结构域和第二结合结构域是独立地选择的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段独立地包括包含SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：113、SEQ ID NO：120、SEQ ID NO：135、SEQ ID NO：169、SEQ ID NO：185、SEQ ID NO：202、SEQ ID NO：256、SEQ ID NO：257、SEQ ID NO：260、或SEQ ID NO：262、或SEQ ID NO：275的序列的重链，以及包含SEQ ID NO：36、SEQ ID NO：114、SEQ ID NO：121、SEQ ID NO：136、SEQ ID NO：170、SEQ ID NO：258、SEQ ID NO：259、SEQ ID NO：261、或SEQ ID NO：263的序列的轻链可变区。22.权利要求1的多肽，其中所述多肽包含第一多肽链和第二多肽链，其中：所述第一多肽链从N末端到C末端具有下式：[VH
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A]
‑
[CH1]
‑
[CH2]
‑
[CH3]
‑
[接头1]
‑
[VH
‑
B]
‑
[接头2]
‑
[VK
‑
B]；或[VH
‑
A]
‑
[CH1]
‑
[CH2]
‑
[CH3]
‑
[接头1]
‑
[VK
‑
B]
‑
[接头2]
‑
[VH
‑
B]；所述第二多肽链从N末端到C末端具有下式：[VK
‑
A]
‑
[CK]；或所述第一多肽链从N末端到C末端具有下式：[VH—B]
‑
[CH1]
‑
[CH2]
‑
[CH3]
‑
[接头1]
‑
[VH
‑
A]
‑
[接头2]
‑
[VK
‑
A]；或[VH
‑
B]
‑
[CH1]
‑
[CH2]
‑
[CH3]
‑
[接头1]
‑
[VK
‑
A]
‑
[接头2]
‑
[VH
‑
A]；所述第二多肽链从N末端到C末端具有下式：[VK
‑
B]
‑
[CK]，其中：VH
‑
A＝如本文提供的PD1抗体的可变重链结构域；VK
‑
A＝如本文提供的PD1抗体的可变轻结构域；VH
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B＝如本文提供的PD1抗体的可变重链结构域；VK
‑
B＝如本文提供的PD1抗体的可变轻结构域；CH1＝例如本文提供的人IgG1的恒定重结构域1；CH2＝例如本文提供的人IgG1的恒定重结构域2；CH3＝例如本文提供的人IgG1的恒定重结构域3；CK＝例如本文提供的κ轻链的恒定结构域；接头1是甘氨酸/丝氨酸、甘氨酸/丙氨酸、甘氨酸/谷氨酸/丝氨酸、或丙氨酸/谷氨酸/赖氨酸接头；接头2是甘氨酸/丝氨酸、甘氨酸/丙氨酸、甘氨酸/谷氨酸/丝氨酸、或丙氨酸/谷氨酸/赖氨酸接头；其中VH
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A、VK
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A、VH
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B和VK
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B可以来自相同或不同的抗体。23.权利要求22的多肽，其中VH—A和VH—B独立地包括：(i)包含重链CDR1、CDR2和CDR3序列的重链可变区，其中所述重链CDR1序列具有PD
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1抗体表4、PD
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1抗体表5、PD
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1抗体Fab表6或PD
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1抗体scFv表7中所示的任何CDR1序列的氨基酸序列；所述重链CDR2具有PD
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1抗体表4、PD
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1抗体表5、PD
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1抗体Fab表6或PD
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【专利技术属性】
技术研发人员：N，
申请(专利权)人：潘迪恩运营公司，
类型：发明
国别省市：