基于共轭聚合物的纳米粒子及其应用制造技术

本发明专利技术属于有机合成及医药技术领域，公开了一种基于共轭聚合物的纳米粒子，所述纳米粒子是由共轭聚合物、两亲性分子和CO气体组装成的球形结构，所述共轭聚合物为式I所示的化合物：；所述纳米粒子在H2O2刺激下释放CO气体。本发明专利技术利用在肿瘤微环境下，过氧化氢触发纳米颗粒中的CO气体供体释放出一氧化碳气体，从而避免多药耐药性，实现了在近红外照射下，CO协同光热促进肿瘤治疗效果。CO协同光热促进肿瘤治疗效果。CO协同光热促进肿瘤治疗效果。

【技术实现步骤摘要】
基于共轭聚合物的纳米粒子及其应用


[0001]本专利技术属于有机合成及医药
，具体涉及一种基于共轭聚合物的纳米粒子及其在制备用于光热和CO协同治疗肿瘤的药物或光热试剂上的应用。

技术介绍

[0002]光热疗法(PTT)通常是指光热试剂(PTA)吸收激光照射的能量并将其转化为热量，引起癌细胞蛋白质变性、引起DNA的损伤，将其注入体内并主动或被动靶向在肿瘤处聚集，选择性地杀死癌细胞。研究表明，肿瘤细胞比正常细胞对温度敏感，而激光可以穿透皮肤和组织，最大限度地减少对周围健康组织的损害，从而实现对于深层肿瘤组织有效的热杀伤。光热疗法在癌症治疗中的良好效果，使其临床应用的可能性越来越受到人们的关注。但是单一的光热治疗依然有待进一步提高。
[0003]近年来，为此激发了组合疗法的研究，组合疗法整合了不同疗法之间的加成、协同和互补相互作用。其中基于气体分子的治疗方法是一种很有前途的治疗方法，从伤口、炎症、心血管疾病到癌症。更具体地说，在肿瘤的气体治疗中，气体分子如一氧化氮(NO)、硫化氢(H2S)、一氧化碳(CO)、二氧化碳(CO2)和氢(H2)，在高浓度下可以杀死癌细胞。这些气体可以逆转癌细胞中的瓦伯格效应，从而抑制它们的生存，而不会对正常细胞产生不利影响。此外，它们的超低分子量允许分子扩散到肿瘤间质并通过生物膜，而且不需要任何主动的运输机制。
[0004]作为气体传送分子中的一员，CO分子可以通过增强线粒体生物合成和加剧癌细胞的氧化应激来增强癌细胞对化疗的敏感性。高浓度的CO能够诱导癌细胞凋亡。然而，由于CO与血红蛋白的高度结合特性，CO在肿瘤中的有效递送和按需释放以达到高治疗浓度是限制其临床应用的两大障碍。此外，肿瘤微环境的内源性刺激，如轻度酸性和过量的过氧化氢(H2O2)，已被利用来控制CO的释放，以实现有效的气体治疗。在之前的研究中，CO气体单药治疗不能有效抑制肿瘤，肿瘤容易复发。因此，迫切需要设计多功能纳米颗粒来控制CO的释放，用于癌症联合治疗。

技术实现思路

[0005]本专利技术针对CO气体单药治疗不能有效抑制肿瘤的技术问题，提供一种基于共轭聚合物的纳米粒子，利用在肿瘤微环境下，过氧化氢触发纳米颗粒释放出大量的一氧化碳气体，抵抗多药耐药性，实现了在近红外照射下，CO协同光热促进肿瘤治疗效果。
[0006]为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：本专利技术提供基于共轭聚合物的纳米粒子，所述纳米粒子是由共轭聚合物、两亲性分子和CO气体组装成的球形结构，所述共轭聚合物为式I所示的化合物：
所述纳米粒子在H2O2刺激下释放CO气体。
[0007]在一个技术方案中，所述共轭聚合物和两亲性分子的质量体积比为1：1。
[0008]在一个技术方案中，所述两亲性分子为巯基聚乙二醇。
[0009]在一个技术方案中，所述共轭聚合物的制备方法包括以下步骤：将IN1023和DPP39在氮气气氛下用甲苯溶解，用Pd(PPh3)4作为催化剂，将反应体系加热到110℃，反应48h；将三(二亚苄基丙酮)二钯溶于含有甲苯和溴苯的反应物中，分别除去端基，粗产物经(4,4,5,5
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四甲基
‑
1,3,2
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二氧杂硼烷
‑2‑
基)苯和溴苯过滤除去催化剂；加热，将粗产物在四氢呋喃、氯仿和丙酮中纯化，在甲醇中沉淀，得到共轭聚合物。
[0010]在一个技术方案中，所述纳米粒子的制备方法包括以下步骤：将共轭聚合物纳米粒子溶液和两亲性分子
‑
CO供体溶液溶解在四氢呋喃中超声搅拌混匀，再将混合溶液用四氢呋喃稀释；在超声下，将混合溶液迅速注入去离子水中，在冰水浴中继续超声，并用氮气除去四氢呋喃，经滤膜过滤纯化，浓缩，收集得到纳米粒子，保存在冰箱中。
[0011]本专利技术还提供上述基于共轭聚合物的纳米粒子在制备用于光热和CO协同治疗肿瘤的药物上的应用。
[0012]本专利技术还提供上述基于共轭聚合物的纳米粒子在制备用于治疗肿瘤的光热试剂上的应用。
[0013]相比现有技术，本专利技术的有益效果在于：本专利技术以IN
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DPP和mPEGCO为原料，设计了一种基于共轭聚合物的纳米颗粒(IN
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DPPCO NPs)，用于控制CO释放与光热协同治疗癌症，该协同治疗体系不仅能够有效地解决CO前药的生物相容性和体内给药等棘手问题，而且利用在肿瘤微环境下，过氧化氢触发纳米颗粒中的CO气体供体释放出大量的一氧化碳气体，避免了多药耐药性，实现了在近红外照射下，CO协同光热促进肿瘤治疗效果。
附图说明
[0014]图1为本专利技术纳米粒子IN
‑
DPPCO合成路线示意图，其中：图1a为聚合物IN
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DPP的合成路线；图1b为mPEG(CO)的合成路线；图1c为由mPEG(CO)和IN
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DPP组成纳米粒子IN
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DPPCO的合成路线。
[0015]图2为本专利技术聚合物IN
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DPP、纳米粒子IN
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DPPCONPs的性能表征，其中：图2a为聚合物IN
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DPP的红外光谱图；图2b为聚合物IN
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DPP的凝胶渗透色谱分析；图2c为聚合物IN
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DPP在THF中的紫外
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可见
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近红外吸收光谱和700nm处的吸收与浓度(插入)之间的线性关系；图
2d为IN
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DPPCO NPs的TEM图像及DLS分析，比例尺＝500nm；图2e为IN
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DPPCO NPs水溶液的动态光散射图像；图2f为IN
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DPP NPs和IN
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DPPCO NPs的紫外
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可见光吸收光谱；图2h为不同批次IN
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DPP NPs间DLS测定的重现性；图2i为不同批次IN
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DPPCO NPs间DLS测定的重现性。
[0016]图3为本专利技术聚合物IN
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DPP、纳米粒子IN
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DPPCO NPs的光热性能表征，其中：图3a和2b分别为在808nm激光(1W/cm2)照射下，不同浓度的IN
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DPP NPs和IN
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DPPCO NPs在10min内的温度升高曲线，去离子水作为对照；图3c和3d分别为100μg/m L的IN
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DPP NPs和IN
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DPPCO NPs在不同功率密度808nm近红外照射下的温度变化曲线；图3e和3f分别为IN
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DPP NPs和IN
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DPPCO NPs在808nm(1W/cm2)近红外光照射下的温度变化曲线和五个开关周期；图3g为在808nm(1W/cm2)激发下100μg/mL CPNPs的光热转换与不含纳米粒子的对照实验：在本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.基于共轭聚合物的纳米粒子，其特征在于，所述纳米粒子是由共轭聚合物、两亲性分子和CO气体组装成的球形结构，所述共轭聚合物为式I所示的化合物：；所述纳米粒子在H2O2刺激下释放CO气体。2.根据权利要求1所述的纳米粒子，其特征在于，所述共轭聚合物和两亲性分子的质量体积比为1：1。3.根据权利要求1所述的纳米粒子，其特征在于，所述两亲性分子为巯基聚乙二醇。4.根据权利要求1所述的纳米粒子，其特征在于，所述共轭聚合物的制备方法包括以下步骤：将IN1023和DPP39在氮气气氛下用甲苯溶解，用Pd(PPh3)4作为催化剂，将反应体系加热到110 ℃，反应48 h；将三(二亚苄基丙酮)二钯溶于含有甲苯和溴苯的反应物中，分别除去端基，粗产物经(4,4,5,5
‑
四甲基
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1,3,2
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【专利技术属性】
技术研发人员：常开文，孙晓琳，齐乔芳，张杨，葛春坡，倪天军，杨志军，
申请(专利权)人：新乡医学院，
类型：发明
国别省市：