一种基于抑制PHGDH活性的组合物的抗肿瘤用途制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，公开了一种基于抑制PHGDH活性的抗肿瘤药物组合物。本发明专利技术所公开的抗肿瘤药物组合物，对肺癌等多种肿瘤具有显著的治疗作用，具有良好临床应用前景。具有良好临床应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种基于抑制PHGDH活性的组合物的抗肿瘤用途


[0001]本专利技术涉及一种基于抑制PHGDH活性的抗肿瘤药物组合物及其用途，具体涉及包含PHGDH抑制剂和化疗药物的组合物及其抗肿瘤用途，属于医药


技术介绍

[0002]靶向肿瘤依赖性氨基酸代谢是近年来抗肿瘤药物研发的热门领域。丝氨酸是继葡萄糖和谷氨酸外第三大肿瘤细胞代谢相关物质，与肿瘤的发生和发展密切相关。肺癌、乳腺癌、结肠癌等多种肿瘤也存在丝氨酸合成途径异常活化的现象。磷酸甘油酸脱氢酶(Phosphoglycerate dehydrogenase,PHGDH)是丝氨酸合成途径中关键的分支酶，并高表达于肿瘤组织中。研究证据表明，肿瘤细胞内高表达的PHGDH可促进内源性丝氨酸从头合成，为肿瘤快速增殖的肿瘤细胞提供生物大分子；不仅如此，PHGDH还能将a
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酮戊二酸(a
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KG)还原成致癌代谢物D
‑2‑
羟基戊二酸(D
‑2‑
HG)，促进肿瘤恶性转化。敲低PHGDH基因和给予PHGDH抑制剂均可显著抑制肿瘤生长，PHGDH也成为肿瘤治疗和药物发现的新靶点。
[0003]目前针对PHGDH靶点开发了一系列抑制剂，但因为选择性差或有效性欠佳等原因，均未进入临床试验。筛选合适的目标人群，并建立有效的PHGDH抑制剂联用化疗药物组合方案不仅能显著提高临床治疗效果，甚至可以逆转耐药性的产生。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的为解决上述现有技术的缺点与不足，针对特定肿瘤患者群体，提供一种基于抑制PHGDH活性的组合物的抗肿瘤用途。
[0005]本专利技术所采用的技术方案如下：
[0006]一种组合物，其特征在于，所述组合物包含抑制PHGDH抑制剂和化疗药物。较佳地，所述PHGDH抑制剂，包含抑制PHGDH活性或表达的小分子化合物、siRNA、或PROTAC分子等；所述抑制PHGDH的小分子化合物为NCT
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503、CBR
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5884、双硫仑或果酸内酯A。优选地，所述PHGDH小分子抑制剂为NCT
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503，CBR
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5884。所述化疗药物为本领域常规的化疗药物，如顺铂、卡铂、培美曲塞、紫杉醇或5
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氟尿嘧啶。
[0007]本专利技术还包括所述治疗和/或预防肿瘤的药物是基于抑制PHGDH活性的抗肿瘤药物。所述应用中的肿瘤为本领域常规的肿瘤，较佳地，是肺癌、脑胶质瘤、肠癌、胰腺癌、乳腺癌以及肝癌。
[0008]所述预防是本领域常规的预防，较佳地指存在可能的肿瘤因素时，使用后防止或降低肿瘤的产生。所述治疗是本领域常规的治疗，较佳地指减轻肿瘤的程度，或者治愈肿瘤使之正常化，或者减缓肿瘤的进程。
[0009]本专利技术的有益技术效果在于：
[0010]1、本专利技术所述基于抑制PHGDH活性的抗肿瘤药物组合物，在提高肿瘤患者化疗治疗效果，以及在制定临床抗肿瘤治疗策略上有广泛的应用。
[0011]2、本专利技术筛选出所述基于抑制PHGDH活性的抗肿瘤药物组合物合适的目标患者人
群，即肺癌、脑胶质瘤、肠癌、胰腺癌、乳腺癌以及肝癌等实体瘤肿瘤患者。优选地，是IDH1高表达的肺癌患者。
具体实施方式
[0012]下面通过实施例的方式进一步说明本专利技术，但并不因此将本专利技术限制在所述的实验例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
[0013]实验例中所述的生理盐水，指浓度为0.9％的氯化钠溶液。
[0014]实验例中所述药物，给药剂量和时间如下：NCT
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503(40mg/kg，一天一次)、CBR
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5884(50mg/kg，一天一次)、双硫仑(30mg/kg，一天一次)、果酸内酯A(100mg/kg，一天一次)、顺铂(3mg/kg，一周一次)、卡铂(30mg/kg，一周一次)、培美曲塞(100mg/kg，一天一次)、紫杉醇(20mg/kg，一周一次)或5
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氟尿嘧啶(5mg/kg，一天一次)。
[0015]实验例中所述的室温为本领域常规的室温，较佳地为15～30℃。
[0016]实验结果用均值
±
标准误表示，经参数或者非参数方差检验，经比较p<0.05认为有显著性差异，p<0.01认为有极其显著性差异。
[0017]实验例1:GSEA法证明IDH1高表达患者丝氨酸合成通路活化
[0018]从UCSC Xena平台(https://xena.ucsc.edu/)获取癌症基因组图谱TCGA数据库肺腺癌相关数据LUAD HiSeqV2_PANCAN(n＝576)。按照IDH1表达高低将肺癌患者分为IDH1高表达组(90％～100％,n＝58)和IDH1低表达组(0％～10％,n＝58)。获取GSEA平台Serine and Glycine One Carbon和Serine Family Amino Acid Metabolic Process数据集(http://www.gsea
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msigdb.org/gsea/index.jsp),使用GSEA v4.1.0软件进行信号通路分析,FDR q(false discovery rate q value)<0.25视为具有显著性差异。GSEA分析结果显示，IDH1高表达的患者中丝氨酸甘氨酸一碳代谢通路基因富集(图1)。
[0019]实验例2:Western blotting法证明IDH1能够促进肿瘤细胞PHGDH等关键丝氨酸代谢酶的蛋白表达
[0020]蛋白提取裂解液：RIPA裂解液中加入蛋白酶抑制剂(protein inhibitor cocktail,PIC)和PMSF。具体操作步骤如下：
[0021]利用慢病毒构建稳定敲低IDH1的PC9细胞株(PC9/IDH1
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shRNA)及其对照细胞(PC9/Control
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shRNA)。收取生长状况良好且处于对数生长期的PC9/IDH1
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shRNA细胞及PC9/Control
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shRNA细胞，用预冷的PBS清洗两遍后转移至1.5ml离心管中，加入200μl上述蛋白提取裂解液。冰上裂解30min,4℃12000rpm离心30min。吸取上清，使用BCA法对蛋白进行定量并将蛋白调整至相同浓度。加入5
×
SDS凝胶加样缓冲液，混匀后98℃变性10min。取部分蛋白样品进行SDS
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聚丙烯酰胺凝胶电泳。Western blotting结果显示，与对照细胞相比，PC9/IDH1
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shRNA细胞中PHGDH蛋白水平下调最明显(图2)。
[0022]实验例3:通过人肺腺癌PC9皮下成瘤实验研究PHGDH抑制剂联用本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种组合物，其特征在于，所述组合物包含PHGDH抑制剂和化疗药物。2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述PHGDH抑制剂选自小分子化合物、siRNA、或PROTAC分子。3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，小分子化合物选自NCT503、CBR
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5884、双硫仑或果酸内酯A；优选地，所述PHGDH小分子抑制剂为NCT
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503，CBR
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【专利技术属性】
技术研发人员：花芳，谭锋维，张诚，薛奇，崔冰，余娇娇，曾慧，袁振龙，杨辰，尚爽，吕晓希，
申请(专利权)人：中国医学科学院肿瘤医院，
类型：发明
国别省市：