一种手性环丙烷衍生物的不对称合成方法技术

本发明专利技术提供了一种手性环丙烷衍生物的不对称合成方法。包括将化合物2和有机硼化物R

【技术实现步骤摘要】
一种手性环丙烷衍生物的不对称合成方法


[0001]本专利技术涉及不对称合成
，尤其涉及一种手性环丙烷衍生物的不对称合成方法。

技术介绍

[0002]不对称合成包括底物诱导的不对称合成和催化剂诱导的不对称合成，而其中最具吸引力和竞争力的是手性催化剂诱导的不对称合成，它只需催化量的手性化合物即可得到新的光学活性物质。尤其是过渡金属配合物催化的不对称催化反应越来越受到人们的重视。
[0003]环丙烷衍生物广泛存在于天然产物和药物分子中，并且具有良好的生物活性。例如，海绵提取物具有抗肿瘤活性，拟除虫菊醋具有杀虫剂活性，冠菌素具有调节植物生长活性的作用。在药物领域，Imipenem是近年发展的最有前途的B2内酰胺抗生素之一，尽管它具有高度的抗生活性和对B2内酰胺降解的强地执行，但它对动物和人体内肾的新陈代谢很敏感，这种新陈代谢可通过与Cilastatin一起使用得到抑制。Cilastatin是水解酶的抑制剂，(+)2,2
‑
二甲基环丙烷羧酸是合成它的重要中间体。
[0004]对映选择性C
‑
H键修饰方法是手性环丙烷化合物的不对称合成方法中的一个重要组成部分。该方法包括仿生法，如从细胞色素P450中获取H原子，以及酶促过程；金属腈和金属碳烯插入法；过渡金属介导的C
‑
H键活化法。利用过渡金属活化主要由两种方法：一是去对称化C
‑
H键活化；二是过渡金属复合物对亚甲基的对映异位C
‑
H键识别。过渡金属催化的C
‑<br/>H键活化在很大程度上是通过催化循环来实现的，包括钯Pd(Ⅱ/0)、Pd(Ⅱ/Ⅳ)、Pd(0/Ⅱ)、Pd(Ⅱ/Ⅱ)等。尽管这些方法大大促进了不对称碳氢键官能团化，但在这些反应中实现高水平的对映选择性仍然是一个重大挑战，这主要是因为缺乏合适的配体骨架能够在CH裂解过程中影响立体诱导。

技术实现思路

[0005]针对现有技术中所存在的不足，本专利技术提供了一种手性环丙烷衍生物的不对称合成方法，其解决了现有技术中存在的缺乏合适的配体骨架导致对映选择性低的问题。
[0006]本专利技术一方面，提供一种手性环丙烷衍生物的不对称合成方法，包括将化合物2和有机硼化物R
‑
BXn溶于溶剂，在催化剂、配体、氧化剂、添加剂、碱作用下，得到式1所示的手性环丙烷衍生物，反应方程式如下所示：
[0007][0008]其中，R
’
选自烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基中的一种，R选自烷基、环烷基、苯基中的一种，X选自卤素、烷氧基或芳氧基，n为1
‑
3的整数，当n为2或3时，X可相同也可不相同。
[0009]进一步地，所述有机硼化物R
‑
BXn选自苯硼酸频哪醇酯、环己烯
‑1‑
硼酸频哪醇酯、丁基三氟硼酸钾中的一种。
[0010]进一步地，所述催化剂选自Pd(OAc)2，所述氧化剂选自1,4
‑
苯醌，所述添加剂为Ag2CO3。
[0011]进一步地，所述碱选自NaHCO3、Na2CO3中的一种，所述溶剂选自叔戊醇、DMSO中的一种。
[0012]进一步地，所述配体的化学结构如式3所示：
[0013][0014]其中，R2为烷基、烷氧基、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基中的一种。
[0015]进一步地，所述配体的制备方法为在有机溶剂、酰化剂、催化剂、有机碱存在下，具有式4所示的7
‑
羧基
‑
1,1
’‑
螺二氢茚类化合物与式5的化合物发生反应，制备式3所示的化合物，反应式如下：
[0016][0017]其中，R2为烷基、烷氧基、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基中的一种。
[0018]进一步地，所述反应包括以下条件中的至少一种：
[0019](1)所述有机溶剂为二氯甲烷；
[0020](2)所述酰化剂为草酰氯，所述催化剂为N,N
‑
二甲基甲酰胺，所述有机碱为三乙胺；
[0021](3)式4所示的7
‑
羧基
‑
1,1
’‑
螺二氢茚类化合物:式5所示的化合物:酰化剂:有机碱的摩尔比为0.9
‑
1:1
‑
1.1:1.3
‑
1.5:3；按mol/L计，式A所示的7
‑
羧基
‑
1,1
’‑
螺二氢茚类化合物:催化剂为1:0.01；
[0022](4)所述反应的时间为5
‑
7小时，反应温度为0℃
‑
室温。
[0023]进一步地，所述化合物2:有机硼化物R
‑
BXn:催化剂:配体:添加剂:氧化剂:碱的摩尔当量比为1:1:0.05:0.1:0.75:0.25:2。
[0024]进一步地，按mol/L计，所述化合物2:溶剂为1:2.5。
[0025]进一步地，反应温度为35
‑
45℃，反应时间为6
‑
10h。
[0026]本专利技术一实施例中，式4所示的7
‑
羧基
‑
1,1
’‑
螺二氢茚类化合物的制备方法包括：
[0027]以1,1'
‑
螺二氢茚
‑
7,7'
‑
二醇作为起始物，经过甲基化反应、第一磺化反应、第一取代反应、去甲基化反应、第二磺化反应、第二取代反应、水解反应得到；反应过程如下：
[0028][0029]具体包括以下步骤：(1)将1,1'
‑
螺二氢茚
‑
7,7'
‑
二醇加入有机溶剂1，在甲基化试剂、第一碱作用下生成化合物b；
[0030](2)化合物b与有机溶剂2混合，加入第一磺化试剂、第二碱，生成化合物c；
[0031](3)化合物c加入有机溶剂3中，在CO存在下，加入第一催化剂、第一反应底物、第三碱，进行第一取代反应生成化合物d；
[0032](4)化合物d加入有机溶剂4，在去甲基化试剂作用下，发生去甲基化反应，生成化合物e；
[0033](5)化合物e加入有机溶剂5，加入第二磺化试剂、第四碱，生成化合物f；
[0034](6)化合物f加入有机溶剂6中，在氮气存在下，加入第二催化剂、第二反应底物，进行第二取代反应生成化合物g；
[0035](7)化合物g加入有机溶剂7，在第五碱存在下水解，生成式4所示的7
‑
羧基
‑
1,1
’‑
螺二氢茚类化合物。
[0036]优选地，步骤(1)中，有机溶剂1为四氢呋喃，甲基化试剂为碘甲烷，第一碱为氢化钠；反应温度为0
‑
10℃，反应时间为6
‑
12h；...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种手性环丙烷衍生物的不对称合成方法，其特征在于：包括将化合物2和有机硼化物R
‑
BXn溶于溶剂，在催化剂、配体、氧化剂、添加剂、碱作用下，得到式1所示的手性环丙烷衍生物，反应方程式如下所示：其中，R
’
选自烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基中的一种，R选自烷基、环烷基、苯基中的一种，X选自卤素、烷氧基或芳氧基，n为1
‑
3的整数，当n为2或3时，X可相同也可不相同。2.如权利要求1所述的一种手性环丙烷衍生物的不对称合成方法，其特征在于：所述有机硼化物R
‑
BXn选自苯硼酸频哪醇酯、环己烯
‑1‑
硼酸频哪醇酯、丁基三氟硼酸钾中的一种。3.如权利要求1所述的一种手性环丙烷衍生物的不对称合成方法，其特征在于：所述催化剂选自Pd(OAc)2，所述氧化剂选自1,4
‑
苯醌，所述添加剂为Ag2CO3。4.如权利要求1所述的一种手性环丙烷衍生物的不对称合成方法，其特征在于：所述碱选自NaHCO3、Na2CO3中的一种，所述溶剂选自叔戊醇、DMSO中的一种。5.如权利要求1所述的一种手性环丙烷衍生物的不对称合成方法，其特征在于：所述配体的化学结构如式3所示：其中，R2为烷基、烷氧基、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基中的一种。6.如权利要求5所述的一种手性环丙烷衍生物的不对称合成方法，其特征在于：所述配体的制备方法为在有机溶剂、酰化剂、催化剂、有机碱存在下，具有式4所示的7
‑
羧基
‑
1,1
’‑
螺二氢茚类化合物与式5的化合物发生反应，制备式...

【专利技术属性】
技术研发人员：严普查，周波，华允宇，程厚安，孙泽斌，付星锋，李原强，
申请(专利权)人：浙江九洲药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：