一种(2S,5S)-5-羟基哌啶-2-甲酸的制备方法技术

本发明专利技术提供一种(2S,5S)‑5‑羟基哌啶‑2‑甲酸的制备方法，包括：(1)化合物I和三甲基碘化亚砜反应，得到化合物II；(2)化合物II和苄氧基胺盐酸盐反应得到化合物III；(3)化合物III脱除氨基保护基团和环合反应得到化合物IV；(4)化合物IV水解反应得到化合物V；(5)化合物V和胺基保护试剂反应得到化合物VI；(6)化合物VI还原反应得到化合物VII；(7)化合物VII反应生成化合物VIII；或：化合物VII同时脱除两个保护基得到化合物(2S,5S)‑5‑羟基哌啶‑2‑甲酸；或：化合物VIII同时脱除三个保护基得到化合物(2S,5S)‑5‑羟基哌啶‑2‑甲酸。本发明专利技术原料易得，成本低，纯度和收率高，有利于实现工业化。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物合成，特别是涉及(2s,5s)-5-羟基哌啶-2-甲酸的制备方法。

技术介绍

1、(2s,5s)-5-羟基哌啶-2-甲酸是一种重要的手性医药中间体，是制备瑞莱巴坦(relebactam)的重要原料之一。瑞莱巴坦是一种二氮杂双环辛烷抑制剂，具有广谱抗β内酰胺酶活性，包括a类(超广谱β内酰胺酶和kpc)和c类(ampc酶)。

2、现有的(2s,5s)-5-羟基哌啶-2-甲酸的制备方法存在着原料昂贵、采用化学危险试剂、操作复杂，纯度和收率偏低，难以工业化等缺陷。

3、文献chem.commun.,1996,349-350报道以l-谷氨酰胺(a-1)为起始原料，经两步反应保护氨基与羧基生成a-2，a-2用亚硝酸叔丁酯选择性水解酰胺生成a-3，a-3依次与氯甲酸乙酯和重氮甲烷反应生成重氮化物a-4，a-4在醋酸铑作用下关环生成a-5，a-5用硼氢化钠还原得到顺式还原产物a-6，a-6经水解与加氢脱保护，得到(2s,5s)-5-羟基哌啶-2-甲酸。起始原料l-谷氨酰胺价格较贵且反应使用到价格昂贵的铑试剂，以及用到极危险的重氮甲本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种化合物，其特征在于，所述化合物的结构式如下所示：

2.一种如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，化合物VII在羟基保护试剂作用下，在催化剂存在下或不存在下，于第四溶剂中，发生亲核取代反应，生成化合物VIII；

3.一种(2S,5S)-5-羟基哌啶-2-甲酸的制备方法，其特征在于，如权利要求1所述的化合物同时脱除三个保护基，得到(2S,5S)-5-羟基哌啶-2-甲酸；

4.一种化合物，其特征在于，所述化合物的结构式如下所示：

5.一种如权利要求4所述的化合物的制备方法，其特征在于，如权利要求1所述的化合物和氢气在钯催化剂作用...

【技术特征摘要】

1.一种化合物，其特征在于，所述化合物的结构式如下所示：

2.一种如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，化合物vii在羟基保护试剂作用下，在催化剂存在下或不存在下，于第四溶剂中，发生亲核取代反应，生成化合物viii；

3.一种(2s,5s)-5-羟基哌啶-2-甲酸的制备方法，其特征在于，如权利要求1所述的化合物同时脱除三个保护基，得到(2s,5s)-5-羟基哌啶-2-甲酸；

4.一种化合物，其特征在于，所述化合物的结构式如下所示：

5.一种如权利要求4所述的化合物的制备方法，其特征在于，如权利要求1所述的化合物和氢气在钯催化剂作用下，于第五溶剂中，发生脱苄氧羰基和脱苄反应，生成化合物ix；

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述钯催化剂选自碳负载钯催化剂和氧化铝负载钯催化剂中的一种或两种；所述第五溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇，水和四氢呋喃中的一种或多种。

7.一种(2s,5s)-5-羟基哌啶-2-甲酸的制备方法，其特征在于，如权利要求4所述的化合物在含氟试剂作用下或在酸性条件下，于第六溶剂中发生脱保护基反应，生成(2s,5s)-5-羟基哌啶-2-甲酸；

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，含氟试剂包...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶福达，李永刚，郑涛，刘行，周立王，高立国，
申请(专利权)人：浙江九洲药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：