一种PSMA结合剂及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种放射性同位素标记的前列腺特异性膜抗原(PSMA)结合化合物，以及其前体化合物。所述化合物具有通式(I)所示的结构、或通式(I)所示结构的盐或酯，旨在解决显像剂泌尿系统排泄，膀胱高摄取易掩盖肿瘤病灶的问题。题。题。题。

【技术实现步骤摘要】
一种PSMA结合剂及其用途


[0001]本专利技术涉及一种放射性同位素标记的前列腺特异性膜抗原(PSMA)结合化合物，以及其前体化合物。所述化合物在核医学中作为用于前列腺癌的各种疾病状态的示踪剂和成像剂的应用的领域。本专利技术是以申请号为：202010140466.7、申请日为2020年03月03日的申请文件作为优先权文本的在后专利技术专利申请。

技术介绍

[0002]前列腺癌(PCa)是全球范围内男性第二位最常见的癌症，其死亡率在男性癌症中排名第五，2018年全球因PCa死亡人数接近40万。转移、复发以及雄激素治疗抵抗是导致前列腺癌患者死亡的主要原因。目前临床上对于转移、复发和雄激素治疗抵抗性前列腺癌尚缺乏有效的诊断方法和治疗方案。传统解剖影像方法如计算机断层扫描(CT)、磁共振(MR)成像和超声均存在明显缺陷。分子成像可以从分子水平上理解肿瘤生理学，从而实现更精确的预后判断和疗效监测。
18
F标记的脱氧葡萄糖(FDG)是临床最常用的分子影像探针，但由于PCa相对低代谢，所以
18
F
‑
FDG PET/CT对于PCa诊断价值有限。目前临床上正在探索其它放射性分子影像示踪剂对PCa进行检测，包括放射性标记的胆碱类药物(
11
C
‑
choline)、放射性标记的乙酸盐(
11
C
‑
acetate)、放射性标记的睾酮(
18
F
‑
FDHT)，抗
‑1‑<br/>氨基
‑3‑
[
18
F]氟环丁基
‑1‑
羧酸(
18
F
‑
FACBC)和1
‑
(2
‑
脱氧
‑2‑
[18F]‑
氟
‑
L
‑
阿糖基呋喃糖基)
‑5‑
甲基尿嘧啶(
18
F
‑
FMAU)等。它们各自通过不同的机制来反映前列腺癌状态，但其中没有一种药物是理想的(即易于合成、极少泌尿系统代谢且具有肿瘤特异性摄取)。
[0003]前列腺特异性膜抗原(PSMA)是一种在前列腺癌细胞表面高度特异性表达的蛋白，在转移性激素抵抗型PCa中表达会进一步升高。由于转移性激素抵抗型PCa恶性程度高，预后差，且是PCa发展的必经阶段，，因此PSMA是非常优秀的一个PCa诊断和治疗的靶标。已经成功市场化的就是一款针对PSMA的单抗类核素显像剂，它早于上世纪90年代就被美国食品药品监督管理局(U.S.Food and Drug Administration，FDA)批准用于前列腺癌显像。然而和PSMA结合位点位于细胞膜内，主要结合肿瘤的坏死部分而不是活的肿瘤细胞，因此并未得到推广。
[0004]最近研究表明，基于谷氨酸
‑
脲
‑
谷氨酸(GUG)或谷氨酸
‑
脲
‑
赖氨酸(GUL)构建的一类小分子化合物呈现出PSMA的高亲和力，借助于各种放射性核素可用于前列腺癌的诊断和治疗。目前临床上进行实验性研究的一些化合物如
68
Ga
‑
PSMA11，
18
F
‑
DCFPyL，
18
F
‑
FDCBC，
99m
Tc
‑
MIP
‑
1404，
99m
Tc
‑
HYNIC
‑
ALUG等。然而这些化合物全部或部分从泌尿系统排泄，会影响PCa原发灶及术后前列腺床局部复发的诊断。

技术实现思路

[0005]本专利技术满足了针对前列腺癌的新的组织特异性的化合物，以及它们在核医学中作为PCa的显像剂和示踪剂。特别地，本专利技术提供了与现有技术在修饰方面不同的成像剂，所述的成像剂在之前未知晓或者未被建议，旨在解决显像剂泌尿系统排泄，膀胱高摄取易掩
盖肿瘤病灶的问题。
[0006]为解决上述问题，本专利技术涉及由以下通式(I)表示的化合物：
[0007][0008]其中：
[0009]m是0至5的整数；
[0010]n是0至5的整数；
[0011]f，g为0或者1；
[0012]R和R'各自独立选自H、烷基、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、烷氧基或者环烷基；
[0013]Q为
‑
COOH、
‑
SOOH、
‑
SO3H、
‑
SO4H、
‑
POOH、
‑
PO3H或
‑
PO4H2；
[0014]X为任选被取代的芳基、杂芳基，所述取代为被至少一个R基团取代；
[0015]Y为任选被取代的芳基、任选被取代的杂环芳基、任选被取代的环烷基、或任选被取代的杂环烷基，所述取代为被至少一个R基团取代；
[0016]AA1为天然或非天然氨基酸、或
‑
CH2CH2‑
。
[0017]进一步地，所述式(I)为式(I
‑
1)所示化合物：
[0018][0019]进一步地，所述R和R'各自独立选自H、C1‑
C
10
烷基；
[0020]所述X为任选被取代的苯基、奈基、联苯基、吲哚基、苯并噻唑基或喹啉基；
[0021]所述任选被取代的杂环烷基选自N
‑
哌啶基或N
‑
甲基化的哌啶基盐。
[0022]在此基础上，本专利技术还提供一种放射性核素配合物，所述的配合物可用于靶组织SPECT/CT显像。
[0023]具体地说，所述的放射性核素配合物包含放射性核素和本专利技术所述的PSMA小分子抑制剂，其具有通式(II)所示的结构：
[0024][0025]其中：Q、R、X、f、Y、g、m、R
’
、AA1、n如上所定义，
[0026]L为N
‑
三(羟甲基)甲基甘氨酸、乙二胺
‑
N,N'
‑
二乙酸、三苯基膦三间磺酸盐、3,3'
‑
(苯基膦二基)二(苯
‑1‑
磺酸)二钠，二苯基膦苯
‑3‑
磺酸钠、烟酸、葡庚糖酸盐，葡糖胺、甘露糖醇、或二苯基膦苯甲酸。
[0027]进一步地，所述配合物为式(II
‑
1)所示化合物：
[0028][0029]如果没有另行说明，在本专利技术中，术语“烷基”本身或作为另一分子的一部分，是指直链或支链或环状烃基、或它们的组合，其可以是完全饱和的、单或多不饱和的，以及可以包括二价和多价基团。“烷基”残基优选是C1至C<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其特征在于，所述化合物具有通式(I)所示的结构、或通式(I)所示结构的盐或酯：其中：m是0至5的整数；n是0至5的整数；f，g为0或者1；R和R'各自独立选自H、烷基、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、烷氧基或者环烷基；Q为
‑
COOH、
‑
SOOH、
‑
SO3H、
‑
SO4H、
‑
POOH、
‑
PO3H或
‑
PO4H2；X为任选被取代的芳基、杂芳基，所述取代为被至少一个R基团取代；Y为任选被取代的芳基、任选被取代的杂环芳基、任选被取代的环烷基、或任选被取代的杂环烷基，所述取代为被至少一个R基团取代；AA1为天然或非天然氨基酸、或
‑
CH2CH2‑
。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述式(I)为式(I
‑
1)所示化合物：3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R和R'各自独立选自H、C1‑
C
10
烷基；所述X为任选被取代的苯基、奈基、联苯基、吲哚基、苯并噻唑基或喹啉基；所述任选被取代的杂环烷基选自N
‑
哌啶基或N
‑
甲基化的哌啶基盐。4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自：
5.一种放射性核素配合物，其特征在于，所述放射性核素配合物具有通式(II)所示的结构、或通式(II)所示结构的盐或酯：结构、或通式(II)所示结构的盐或酯：其中：
m是0至5的整数；n是0至5的整数；f，g为0或者1；R和R'各自独立选自...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋少莉，许晓平，刘畅，
申请(专利权)人：上海释雅医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：