用于治疗眼病的包含基于脂质结合蛋白的复合物的组合物制造技术

本文公开了用基于脂质结合蛋白的复合物如CER

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗眼病的包含基于脂质结合蛋白的复合物的组合物
[0001]1.相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年10月1日提交的63/086,386、2020年10月15日提交的63/092,073、2021年1月19日提交的63/139,015和2021年4月15日提交的63/175,337的美国临时申请的优先权，每一项的内容均通过参考整体并入本文。
[0003]2.序列表
[0004]本申请包含序列表，其已经以ASCII格式以电子方式提交并且通过引用整体并入本文。该ASCII副本创建于2021年9月30日，名为CRN
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041WO_SL.txt，大小为4,456字节。
[0005]3.背景
[0006]3.1.眼病
[0007]脊椎动物的眼睛是一种复杂的感觉器官，由多个不同的组织组成，每个组织都有其独特的生化成分、结构和生理功能。其中的关键是视网膜、晶状体和角膜，它们协同工作，将光的光子带入眼睛，将它们正确地聚焦在视网膜上，并将它们的能量转化为电化学信号，这些信号被传送到大脑，最终，它们在大脑处理成连贯的视觉图像。任何或所有这些组织的缺陷，无论是先天的还是后天的，无论是通过疾病过程还是外伤，都会损害视力，并最终可能导致完全和不可逆转的失明。脂质和脂溶性化合物是构成眼睛的细胞和组织的基本成分，并且在它们的合成、细胞内和细胞外运输以及更新中的缺陷是各种重要、常见且通常是严重衰弱的眼病的基础。
[0008]眼病可能有多种原因，例如遗传、感染和衰老。一些眼病与眼睛或眼睛附近的脂质堆积有关，例如鱼眼病、干眼病(例如与睑板腺功能障碍或泪腺功能障碍有关)、睑缘炎、葡萄膜炎、角膜疾病如脂质角膜病变、干性黄斑变性(干性AMD)、Stargardt病和Leber特发性星状神经视网膜炎。
[0009]3.2.卵磷脂胆固醇酰基转移酶
[0010]卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)是由肝脏产生的酶，是胆固醇逆向转运(RCT)途径中的关键酶。RCT通路的作用是消除大多数肝外组织中的胆固醇，对于维持体内大多数细胞的结构和功能至关重要。RCT主要包括三个步骤：(a)胆固醇流出，即从各种外周细胞池中初步去除胆固醇；(b)通过卵磷脂：胆固醇酰基转移酶(LCAT)的作用进行胆固醇酯化，防止流出的胆固醇重新进入细胞；(c)肝细胞摄取高密度脂蛋白(HDL)
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胆固醇和胆固醇酯进行水解，然后再循环、储存、在胆汁中排泄或分解代谢为胆汁酸。
[0011]LCAT在与HDL部分相关的血浆中循环。LCAT将细胞衍生的胆固醇转化为胆固醇酯，所述胆固醇酯被隔离在HDL中以供去除(参见Jonas 2000，Biochim.Biophys.Acta 1529(1
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3):245
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56)。胆固醇酯转移蛋白(CETP)和磷脂转移蛋白(PLTP)有助于循环HDL群体的进一步重塑。CETP将LCAT产生的胆固醇酯转移到其他脂蛋白，特别是包含ApoB的脂蛋白，例如极低密度脂蛋白(VLDL)和低密度脂蛋白(LDL)。PLTP向HDL提供卵磷脂。HDL甘油三酯被细胞外肝甘油三酯脂肪酶分解代谢，脂蛋白胆固醇通过多种机制被肝脏去除。
[0012]LCAT缺乏导致某些身体组织中未酯化胆固醇的积累。胆固醇以游离胆固醇的形式从细胞中流出，并以酯化胆固醇的形式在HDL中转运。LCAT是将HDL上的游离胆固醇酯化为
胆固醇酯并使HDL成熟的酶。LCAT缺陷不会允许HDL成熟，导致其循环apoA
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1和apoA
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2的快速分解代谢。HDL的其余形式类似于新生的HDL。患有LCAT缺陷(全部和部分)的受试者具有低HDL胆固醇。
[0013]家族性LCAT缺陷是一种罕见的遗传病，患者缺乏LCAT活性，并有患进行性慢性肾病和某些情况下患肾衰竭的风险。鱼眼病是一种部分LCAT缺陷，其中LCAT无法酯化，或将酸转化为烷基，HDL颗粒中的胆固醇。然而，LCAT对VLDL和LDL中的胆固醇颗粒仍然具有活性。
[0014]3.3.鱼眼病
[0015]鱼眼病，也称为部分LCAT缺陷，是一种导致眼睛清晰的前表面(角膜)逐渐变得浑浊的障碍。浑浊通常首先出现在青春期或成年早期，由分布在角膜上的小灰色胆固醇点(混浊(opacities))组成。
[0016]鱼眼病的特征是视力损害、脂肪物质斑块和致密混浊等异常。鱼眼病是由位于染色体16q22.1的LCAT基因突变引起的常染色体隐性遗传病。
[0017]导致鱼眼病的LCAT基因突变会损害α
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LCAT活性，从而降低该酶将胆固醇附着在HDL上的能力。这种降低体内胆固醇的机制受损会导致角膜中含有胆固醇的浊斑。目前尚不清楚为什么胆固醇沉积仅影响这种障碍的角膜。影响α
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LCAT活性和β
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LCAT活性的突变会导致一种称为完全LCAT缺陷的相关障碍，其涉及角膜浊斑以及影响身体其他部位的特征。
[0018]目前，没有纠正LCAT缺陷的特定治疗方法，因此疗法的重点在于缓解症状。在鱼眼病严重的情况下，可能会建议进行角膜移植。
[0019]需要用于治疗患有眼病，例如与脂质积累相关的眼病的受试者的新方法。
4.
技术实现思路

[0020]一方面，本公开提供了使用基于脂质结合蛋白的复合物，例如CER
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001治疗眼病的方法，例如，与脂质积累有关的眼病(例如，在具有眼部脂质沉积的受试者中)。可用于本专利技术方法中的其他基于脂质结合蛋白的复合物包括Apomer、Cargomer和基于HDL的复合物或基于HDL模拟物的复合物，例如CSL
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111、CSL
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112、ETC
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216或脱脂HDL。在某些眼病中，脂质可能会积聚在眼睛中或眼睛附近(例如，脂质可能会积聚在受试者的睑板腺或泪腺中)。可以通过本专利技术方法治疗的与脂质积累相关的示例性眼病包括干眼病，例如与睑板腺功能障碍或泪腺功能障碍相关的干眼病、睑缘炎、葡萄膜炎、角膜疾病如脂质角膜病变、干性黄斑变性(干性AMD)、Stargardt病和Leber特发性星状神经视网膜炎，以及与LCAT缺陷相关的眼病，如鱼眼病。在一些实施方案中，脂质结合蛋白复合物的使用可降低眼病的严重程度。在一些实施方案中，脂质结合蛋白复合物的使用可以减缓眼病的进展。不受理论的束缚，据信脂质结合蛋白复合物可以减少眼部脂质沉积，例如通过溶解积累在眼部沉积中的脂质，从而导致它们消除。
[0021]另一方面，本公开提供了使用基于脂质结合蛋白的复合物(例如，CER
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001)作为药物载体将眼科药物递送至患有眼病的受试者的眼睛，从而治疗眼病的方法。例如，受试者可以是患有前眼病症或后眼病症的受试者，例如葡萄膜炎、黄斑水肿、黄斑变性、视网膜脱离、眼肿瘤、真菌或病毒感染、多灶性脉络膜炎、糖尿病性视网膜病、增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)、交感性眼本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.基于脂质结合蛋白的复合物，其用于治疗受试者的眼病的方法，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物(a)是CER
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001和/或(b)是一种或多种眼科药物的载体。2.根据权利要求1使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述眼病是与脂质积累相关的疾病。3.根据权利要求2使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述眼病是鱼眼病。4.根据权利要求2使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述眼病是脂质角膜病变，任选地其中所述脂质角膜病变是继发性脂质角膜病变。5.根据权利要求2使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述眼病是角膜营养不良，例如遗传性角膜营养不良、前部或浅表性角膜营养不良、基质角膜营养不良、或后部角膜营养不良。6.根据权利要求1至5中任一项使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述受试者患有角膜混浊且所述方法包括施用有效降低所述受试者角膜混浊的量的基于脂质结合蛋白的复合物。7.根据权利要求1或权利要求2使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述眼病是干眼病，任选地其中所述干眼病是(a)与睑板腺功能障碍(MGD)有关，任选地其中所述MGD是阻塞性MGD或(b)与泪腺功能障碍有关。8.根据权利要求1或权利要求2使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述眼病是眼睑炎。9.根据权利要求1或权利要求2使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述眼病是炎性眼病。10.根据权利要求1或权利要求2使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述眼病是葡萄膜炎，任选地其中所述葡萄膜炎是前葡萄膜炎、中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎或全葡萄膜炎。11.根据权利要求1或权利要求2使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述眼病是黄斑水肿、黄斑变性、视网膜脱离、眼肿瘤、真菌感染、病毒感染、细菌感染(例如，细菌性结膜炎或沙眼)、多灶性脉络膜炎、糖尿病性视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)、交感性眼炎、Vogt Koyanagi
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Harada(VKH)综合征、组织胞浆菌病、葡萄膜扩散、血管闭塞、眼内炎或青光眼。12.根据权利要求1或权利要求2使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述眼病是干性黄斑变性。13.根据权利要求1或权利要求2使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述眼病是湿性黄斑变性。14.根据权利要求1或权利要求2使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述眼病是Stargardt病。15.根据权利要求1或权利要求2使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述眼病是糖尿病性视网膜病变，任选地其中所述受试者患有糖尿病性黄斑水肿。16.根据权利要求1
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15中任一项使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述受试者由于眼病而视力受损，所述方法包括向所述受试者施用改善受试者视力的量的基于脂质结合蛋白的复合物。
17.根据权利要求1
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16中任一项使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述受试者患有眼部脂质沉积，任选地其中所述眼部脂质沉积包括角膜脂质沉积、视网膜脂质沉积、眼睑脂质沉积或其组合。18.根据权利要求1至17中任一项使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物是CER
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001。19.根据权利要求1至18中任一项使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述基于脂质结合蛋白的复合物是一种或多种眼科药物的载体，任选地其中(I)所述基于脂质结合蛋白的复合物是CER
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001、CSL
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111、CSL
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112、ETC
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216、CER
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522、脱脂HDL、Apomer或Cargomer和/或(II)所述一种或多种眼科药物是(i)疏水性的和/或(ii)水溶性差或水不溶性的。20.根据权利要求19使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述一种或多种眼科药物包括类固醇、激酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、醛糖还原酶抑制剂、免疫抑制剂、碳酸酐酶抑制剂、抗微生物剂、抗病毒剂、抗组胺剂、抗炎剂、前列腺素类似物或其组合。21.根据权利要求19或20使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述一种或多种眼科药物包括地塞米松棕榈酸酯、阿奇霉素、地塞米松、二氟泼尼酯、雌二醇、氟轻松、氟米龙、氢化可的松、依碳酸氯替泼诺、泼尼松龙、曲安奈德、利美索龙、螺内酯、阿昔替尼、BMS
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794833(N
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(4
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((2
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氨基
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氯吡啶
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基)氧基)
‑3‑
氟苯基)
‑5‑
(4
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氟苯基)
‑4‑
氧代
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1,4
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二氢吡啶
‑3‑
甲酰胺)、卡博替尼、西地尼布、多韦替尼、拉帕替尼、乐伐替尼、莫特塞尼、尼达尼布、奥兰替尼、PD173074(N
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[2
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(二乙氨基)丁基]氨基]
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(3,5
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二甲氧基苯基)吡啶并[2,3
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d]嘧啶
‑7‑
基]
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N
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(1,1
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二甲基乙基)脲)、帕唑帕尼、瑞戈非尼、索拉非尼、托法替尼、ZM323881(5
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((7
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苄氧基喹唑啉
‑4‑
基)氨基)
‑4‑
氟
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甲基苯酚)、坎地沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、缬沙坦、2
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甲基山梨醇、西罗莫司、环孢菌素、他克莫司、乙酰唑胺、布林佐胺、多佐胺、乙氧唑胺、醋甲唑胺、阿昔洛韦、氯霉素、金霉素、环丙沙星、夫西地酸、丙氧鸟苷、诺氟沙星、氧氟沙星、四环素、齐多夫定、左卡巴斯汀、溴芬酸、双氯芬酸、吲哚美辛、奈帕芬胺、拉坦前列素、曲伐前列素、比马前列素或其组合。22.根据权利要求19
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21中任一项使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述一种或多种眼科药物包括地塞米松棕榈酸酯。23.根据权利要求19
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21中任一项使用的基于脂质结合蛋白的复合物，其中所述一种或多种眼科药物包括地塞米松。24.根据权利要求19
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【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：阿比奥尼克斯制药公司，
类型：发明
国别省市：