用于治疗肾病的CER-001疗法制造技术

用于治疗肾病的CER

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗肾病的CER
‑
001疗法
[0001]1.相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年4月16日提交的第63/011,048号美国临时申请和2020年10月15日提交的第63/092,072号美国临时申请、2021年1月7日提交的第PCT/IB2021/000021号PCT国际申请的优先权，上述申请的全部内容通过引用并入本文。
2.
技术介绍

[0003]2.1肾病
[0004]肾脏是两个豆状器官，每个约有拳头大小。它们位于胸腔正下方，脊柱两侧各有一个。健康的肾脏每分钟过滤大约半杯血液，除去废物和多余的水生成尿液。尿液通过两根称为输尿管的肌肉细管从肾脏流向膀胱，输尿管位于膀胱的两侧，膀胱储存尿液。肾脏、输尿管和膀胱都是尿道的一部分。
[0005]健康的肾脏可清除体内的废物和多余液体。肾脏还可以清除细胞产生的酸，并维持血液中水、盐和矿物质(如钠、钙、磷和钾)的健康平衡。肾脏还产生帮助控制血压和制造红细胞的激素。
[0006]每个肾脏由大约一百万个称为肾单位的过滤单元组成。肾单位通过两步过程来过滤血液，并将所需的物质返回到血液中，并清除废物。血液一天多次通过肾脏循环。一天之内，肾脏过滤大约150夸脱的血液。如果血液停止流入肾脏，其部分或全部可能会死亡，从而导致肾衰竭。
[0007]肾病，也称为肾脏疾病和肾病，是肾脏的损伤或疾病。
[0008]2.1.1慢性肾病
[0009]慢性肾病(CKD)是一种肾脏疾病，其中肾脏功能在数月至数年的时间内逐渐丧失。CKD会导致其他健康问题，如心脏病、中风、贫血、感染发生率增加、血液中钙含量低、钾含量高和磷含量高、食欲不振和抑郁。
[0010]CKD具有不同的严重程度。随着时间的推移，它通常会变得更糟，尽管治疗已被证明可以减缓进展。如果不进行治疗，CKD会发展为肾衰竭和早期心血管疾病。当肾脏停止工作时，需要透析或肾移植才能存活，这一阶段的疾病称为终末期肾病(ESRD)。
[0011]CDK在其进展时极难治疗，当发生终末期肾衰竭时，通常需要透析或肾移植。因此，必须尽早发现肾小球疾病，发病后尽可能治疗和阻止进展。据估计，约有3700万美国成年人患有慢性肾病，大多数未确诊。CKD给卫生保健系统带来了巨大的经济负担，并严重降低了受试者的生活质量。
[0012]2.1.2肾小球病
[0013]肾小球疾病是指影响肾脏中肾单位的肾小球的肾脏疾病。肾小球是由称为簇的小毛细血管组成的网络，位于肾脏中肾单位的起始处。该簇在结构上由肾小球内系膜细胞组成的系膜支持。血液通过肾小球过滤屏障穿过这簇毛细血管壁进行过滤，肾小球过滤屏障将水和可溶性物质的滤液过滤到一个被称为鲍曼囊的杯状囊中。然后滤液进入肾单位的肾小管。肾小球从肾动脉循环的输入小动脉获得血液供应。与大多数毛细血管床不同，肾小球
毛细血管进入传出小动脉而不是小静脉。传出小动脉的阻力在肾小球内产生足够的流体静压，为超滤提供动力。肾小球及其周围的鲍曼氏囊构成肾小体，是肾脏的基本过滤单位。
[0014]肾小球过滤血液以产生肾小球滤液，其含有与分子量为10000或更低的血浆成分基本相同的成分。一般来说，过滤是受控制的，以免血液中的基本物质，尤其是血清蛋白泄漏到尿液中。肾小球损伤导致肾小球膜细胞的生长和邻近细胞外基质的膨胀，从而增加尿蛋白的排泄量。众所周知，由于肾小管受损，尿蛋白排泄的增加会进一步降低肾功能。
[0015]肾小球疾病可包括炎性或非炎性过程。肾小球疾病是慢性肾病的主要原因。
[0016]2.1.3糖尿病肾病
[0017]糖尿病肾病(DN)，也称为糖尿病性肾病，是发生在糖尿病患者身上的肾功能慢性丧失。由于肾小球受损，DN导致尿液中的蛋白质丢失，并导致低血清白蛋白，从而导致全身肿胀(水肿)。在患有DN的受试者中，估计的肾小球滤过率(eGFR)可能从正常的90ml/min/1.73m2逐渐下降到小于15，此时受试者被认为患有ESKD。
[0018]糖尿病肾病的病理生理学异常始于长期血糖水平控制不佳。随后，肾脏的过滤单位——肾单位发生了多种变化。最初，传出小动脉收缩，传入小动脉扩张，导致肾小球毛细血管高血压和高滤过；随着时间的推移，这逐渐转变为低滤过。同时，肾小球本身也发生了变化，包括基底膜增厚、足细胞裂隙膜增宽、肾小球膜细胞数量增加和肾小球膜基质增加。这种基质侵入肾小球毛细血管并产生称为Kimmelstiel
‑
Wilson结节的沉积物。肾小球膜细胞和基质可以逐渐扩张并消耗整个肾小球，从而关闭过滤。
[0019]糖尿病肾病是导致ESKD的最常见原因，也是一种严重的并发症，影响着美国约四分之一的成年糖尿病患者。
[0020]2.2卵磷脂胆固醇酰基转移酶
[0021]卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)是由肝脏产生的酶，并且是胆固醇逆向转运(RCT)途径中的关键酶。RCT途径的功能是从大多数肝外组织中清除胆固醇，并对维持体内大多数细胞的结构和功能至关重要。RCT主要包括三个步骤:(a)胆固醇流出，即最初从外周细胞的各种池中除去胆固醇；(b)通过卵磷脂:胆固醇酰基转移酶(LCAT)的作用使胆固醇酯化，防止流出的胆固醇重新进入细胞；和(c)肝细胞摄取高密度脂蛋白(HDL)
‑
胆固醇和胆固醇酯进行水解，然后再循环、储存、在胆汁中排泄或分解代谢为胆汁酸。
[0022]LCAT在与HDL部分相关的血浆中循环。LCAT将细胞来源的胆固醇转化为胆固醇酯，胆固醇酯被隔离在HDL中以被清除(参见Jonas 2000，Biochim.Biophys.Acta 1529(1
‑
3):245
‑
56)。胆固醇酯转移蛋白(CETP)和磷脂转移蛋白(PLTP)有助于循环HDL群体的进一步重塑。CETP将LCAT产生的胆固醇酯转移到其他脂蛋白，特别是含ApoB的脂蛋白，如极低密度脂蛋白(VLDL)和低密度脂蛋白(LDL)。PLTP为HDL提供卵磷脂。HDL甘油三酯被细胞外的肝脏甘油三酯脂肪酶分解代谢，脂蛋白胆固醇通过几种机制被肝脏清除。
[0023]LCAT缺乏导致某些身体组织中未酯化胆固醇的积累。胆固醇以游离胆固醇的形式流出细胞，并以酯化胆固醇的形式在HDL中运输。LCAT是将高密度脂蛋白上的游离胆固醇酯化成胆固醇酯并允许高密度脂蛋白成熟的酶。LCAT缺乏不允许HDL成熟，导致其快速分解代谢循环apoA
‑
1和apoA
‑
2。高密度脂蛋白的剩余形式类似新生高密度脂蛋白。LCAT缺乏症(完全和部分)的受试者具有低HDL胆固醇。
[0024]家族性LCAT缺乏症是一种罕见的遗传疾病，其中患者缺乏LCAT活性，并具有进行
性CKD的风险，在某些情况下还具有肾衰竭的风险。鱼眼疾病是部分LCAT缺乏症，其中LCAT不能酯化，或使酸变成烷基，HDL颗粒中的胆固醇。然而，LCAT对极低密度脂蛋白和低密度脂蛋白中的胆固醇颗粒保本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.CER
‑
001，其用于在受试者中治疗肾病的方法中。2.根据权利要求1所述使用的CER
‑
001，其中所述受试者具有肾小球病。3.根据权利要求1或权利要求2所述使用的CER
‑
001，其中所述受试者具有LCAT缺乏，任选其中所述LCAT缺乏为获得性LCAT缺乏。4.根据权利要求1至3任一项所述使用的CER
‑
001，其中所述受试者具有LCAT突变，任选其中所述受试者对LCAT突变为纯合的或对LCAT突变为杂合的。5.根据权利要求1至4任一项所述使用的CER
‑
001，其中所述受试者具有糖尿病肾病。6.根据权利要求1至5任一项所述使用的CER
‑
001，其中所述受试者具有慢性肾病(CKD)。7.根据权利要求1至6任一项所述使用的CER
‑
001，其中所述受试者具有肝肾综合征(HRS)或有患HRS的风险。8.根据权利要求1至7任一项所述使用的CER
‑
001，其中所述受试者正经历血液透析。9.根据权利要求1至7任一项所述使用的CER
‑
001，其中所述受试者为血液透析的候选者，任选其中所述治疗延迟受试者对开始血液透析的需求。10.根据权利要求1至9任一项所述使用的CER
‑
001，其中所述受试者已经历肾移植。11.根据权利要求1至9任一项所述使用的CER
‑
001，其中所述受试者未经历肾移植。12.根据权利要求1至11任一项所述使用的CER
‑
001，其中所述治疗延迟受试者对肾移植的需求。13.根据权利要求1至12任一项所述使用的CER
‑
001，其中在所述方法中根据以下给药方案将CER
‑
001给药于受试者，其包括:(a)诱导方案；和/或(b)巩固方案；和/或(c)维持方案。14.根据权利要求13所述使用的CER
‑
001，其中所述给药方案包括诱导方案，其包括一剂或多剂的CER
‑
001。15.根据权利要求14所述使用的CER
‑
001，其中所述诱导方案包括多剂CER
‑
001，任选其中:(a)诱导方案包括至少三剂CER
‑
001；和/或(b)诱导方案中的多剂相隔1天或多天。16.根据权利要求14或15所述使用的CER
‑
001，其中诱导方案的初始剂量之后的剂量相隔不超过3天，任选其中:(a)诱导方案的初始剂量之后的剂量相隔1至3天；(b)诱导方案的初始剂量之后的剂量相隔2至3天；或(c)诱导方案的初始剂量之后的剂量相隔1至2天。17.根据权利要求14至16任一项所述使用的CER
‑
001，其中所述诱导方案持续至少1周。18.根据权利要求17所述使用的CER
‑
001，其中所述诱导方案持续2周或3周。19.根据权利要求14至18任一项所述使用的CER
‑
001，其中诱导方案包括向受试者每周给药三剂CER
‑
001。20.根据权利要求14至19任一项所述使用的CER
‑
001，其中所述诱导方案包括向受试者
施用：(a)四剂或更多剂CER
‑
001；(b)五剂或更多剂CER
‑
001；(c)六剂或更多剂CER
‑
001；(d)七剂或更多剂CER
‑
001；(e)八剂或更多剂CER
‑
001；或(f)九剂或更多剂CER
‑
001。21.根据权利要求20所述使用的CER
‑
001，其中所述诱导方案包括经3周给药九剂的CER
‑
001。22.根据权利要求20所述使用的CER
‑
001，其中所述诱导方案包括在第一天向所述受试者施用第一剂的CER
‑
001且在第2、4、7、9、11、14、16和18天向所述受试者施用诱导方案的随后的剂。23.根据权利要求13至22任一项所述使用的CER
‑
001，其中所述给药方案包括巩固方案，任选其中所述巩固方案包括多剂CER
‑
001。24.根据权利要求23所述使用的CER
‑
001，其中所述巩固方案中的多个剂相隔2天或更多天。25.根据权利要求23或权利要求24所述使用的CER
‑
001，其中所述巩固方案包括在1周内向所述受试者施用至少两剂的CER
‑
001。26.根据权利要求23至25任一项所述使用的CER
‑
001，其中所述巩固方案的各剂相隔不超过4天。27.根据权利要求23至26任一项所述使用的CER
‑
001，其中所述巩固方案的各剂彼此相隔3天或4天。28.根据权利要求23至27任一项所述使用的CER
‑
001，其中所述巩固方案持续至少3周。29.根据权利要求23至28任一项所述使用的CER
‑
001，其中所述巩固方案包括向所述受试者施用：(a)三剂或更多剂CER
‑
001；(b)四剂或更多剂CER
‑
001；(c)五剂或更多剂CER
‑
001；(d)六剂或更多剂CER
‑
001；(e)七剂或更多剂CER
‑
001；(f)八剂或更多剂CER
‑
001；(g)九剂或更多剂CER
‑
001；或(h)十剂或更多剂CER
‑
001。30.根据权利要求29所述使用的CER
‑
001，其中所述巩固方案包括经3周给药六剂的CER
‑
001。31.根据权利要求29所述使用的CER
‑
001，其中所述巩固方案包括在第一天开始的诱导方案之后在第21、24、28、31、35和38天向所述受试者施用六剂的CER<...

【专利技术属性】
技术研发人员：JL达瑟，L卡拉布雷西，C图宾，R巴巴拉斯，C佩罗特，
申请(专利权)人：阿比奥尼克斯制药公司，
类型：发明
国别省市：