一种醋酸棉酚硅脂体及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种醋酸棉酚硅脂体，其将醋酸棉酚负载在介孔硅纳米颗粒上并在外层包裹了脂质双分子层，该醋酸棉酚硅脂体的肿瘤富集程度高、抗肿瘤活性强，能够有效减小肿瘤组织的体积和重量，并且毒副作用小。而现有的口服醋酸棉酚易于在生殖系统富集，显示出较强的毒性，肿瘤富集不显著，导致肿瘤抑制效果欠佳。另外，本发明专利技术将口服的不能直接进行静脉注射给药的醋酸棉酚变成了能够血液注射给药的剂型，提升了醋酸棉酚的生物利用度，降低了药物的胃肠道毒性。本发明专利技术还涉及所述醋酸棉酚硅脂体的制备方法和应用。备方法和应用。备方法和应用。

【技术实现步骤摘要】
一种醋酸棉酚硅脂体及其制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及生物医药
，具体涉及一种醋酸棉酚硅脂体及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]癌症是目前全球最严重的疾病之一，每年因癌症导致死亡人数已高达700万。手术切除、化疗、放疗是目前最常用的治疗策略。虽然癌症治疗已取得很大进展，但仍受到很多限制，诸如药物超过正常组织耐受量之后带来毒害，药物脱靶效应引发的严重毒性等。
[0003]醋酸棉酚(GAA)具有较强的抗肿瘤活性，目前已在多个临床实验中测试。现阶段，醋酸棉酚主要通过口服手段进行给药。但是口服醋酸棉酚的肿瘤富集不显著，导致肿瘤抑制效果欠佳，并且具有较强的毒副作用。
[0004]因此，需要新的GAA剂型来增加其肿瘤富集程度，增强抗肿瘤活性，并降低毒副作用。

技术实现思路

[0005]鉴于
技术介绍
中存在的问题，本专利技术提供一种醋酸棉酚硅脂体，其肿瘤富集程度高，抗肿瘤活性强，并且毒副作用小。
[0006]本专利技术第一方面提供的醋酸棉酚硅脂体包括含药介孔硅球和脂质双分子层。所述含药介孔硅球包括：经胺化改性的介孔硅纳米颗粒和负载在所述经胺化改性的介孔硅纳米颗粒上的醋酸棉酚。所述脂质双分子层包裹在所述含药介孔硅球表面。
[0007]本专利技术的介孔硅纳米颗粒(mesoporous silica nanoparticles，MSNPs)经胺化改性(即，氨基修饰)后带正电，能够吸附醋酸棉酚，使其负载在介孔硅纳米颗粒上，再经脂质双分子层包裹后形成醋酸棉酚硅脂体。本专利技术的醋酸棉酚硅脂体肿瘤富集程度高、抗肿瘤活性强，能够有效减小肿瘤组织的体积和重量，并且肝肾毒性较小。
[0008]在本专利技术中，所述介孔硅纳米颗粒为具有介孔的二氧化硅纳米颗粒。所述介孔的孔径可为2
‑
50nm，优选2
‑
20nm。
[0009]所述经胺化改性的介孔硅纳米颗粒可由所述介孔硅纳米颗粒与胺化试剂反应得到。所述所述胺化试剂可包括3
‑
氨基丙基三乙氧基硅烷。
[0010]在本专利技术的一些实施例中，所述脂质双分子层是由二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇、DSPE
‑
PEG2k(二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺
‑
聚乙二醇，CAS号：474922
‑
77
‑
5)形成的。优选地，二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇、DSPE
‑
PEG2k的质量比可为(5
‑
6):(1
‑
2):1，例如可为(5.2
‑
5.6):(1.5
‑
2):1。
[0011]所述醋酸棉酚硅脂体为纳米颗粒。在本专利技术的一些实施例中，所述醋酸棉酚硅脂体的平均粒径可为125
‑
130nm，优选为127.0
‑
128.0nm，例如可为127.0nm、127.1nm、127.2nm、127.3nm、127.4nm、127.5nm、127.6nm、127.7nm、127.8nm、127.9nm或128.0nm。所述醋酸棉酚硅脂体的粒径大小均一，其多分散系数PDI可为0.100
‑
0.110，优选0.100
‑
0.105。
[0012]在本专利技术的一些实施例中，所述醋酸棉酚硅脂体的平均Zeta电位可为
‑
5.20～
‑
6.00mV，优选为
‑
5.50～
‑
5.80mV，例如可为
‑
5.50mV、
‑
5.55mV、
‑
5.60mV、
‑
5.65mV、
‑
5.70mV、
‑
5.75mV或
‑
5.80mV。
[0013]本专利技术的醋酸棉酚硅脂体的平均粒径在上述范围内有利于减少硅脂体纳米颗粒被体内的网状内皮系统或巨噬细胞清除，以达到延长体内循环时间的效果(粒径过大会很快被清除)；同时增强EPR效应，增加在肿瘤处的积累。保持平均Zeta电位处于接近中性有利于减少体内清除，延长循环时间。由于内源性物质表面带负电，所以要避免纳米粒带正电；但是如果带负电过高，清除率也会上升。所以保持接近于电中性的负电。
[0014]所述醋酸棉酚硅脂体的载药率定义为所述醋酸棉酚硅脂体上的醋酸棉酚的质量与制备所述醋酸棉酚硅脂体时投入的醋酸棉酚原料的质量之比。本专利技术中，所述载药率可为30％
‑
50％，例如35％
‑
45％。
[0015]所述醋酸棉酚硅脂体的载药能力定义为所述醋酸棉酚硅脂体上的醋酸棉酚的质量与经胺化改性的介孔硅纳米颗粒的质量之比。本专利技术中，所述载药能力可为10％
‑
20％，例如14％
‑
18％。
[0016]本专利技术第二方面提供上述醋酸棉酚硅脂体的制备方法，包括以下步骤：
[0017]制备介孔硅纳米颗粒；
[0018]对所述介孔硅纳米颗粒进行胺化改性；
[0019]将经胺化改性的介孔硅纳米颗粒、醋酸棉酚、溶剂混合，使所述醋酸棉酚负载在所述胺化改性的介孔硅纳米颗粒上，得到含药介孔硅球；以及
[0020]在所述含药介孔硅球的表面包裹脂质双分子层，得到醋酸棉酚硅脂体。
[0021]在本专利技术的一些实施例中，所述介孔硅纳米颗粒可通过经典的法制得。在一些具体实施例中，所述介孔硅纳米颗粒的制备包括：将表面活性剂(如十六烷基三甲基氯化铵(CTAC))与溶剂混合并加热，加入三乙醇胺和正硅酸四乙酯(TEOS)进行反应，分离、洗涤后得到所述介孔硅纳米颗粒。优选地，所述溶剂可为水。加热温度可为80
‑
90℃(例如81℃、82℃、83℃、84℃、85℃、86℃、87℃、88℃、89℃或90℃)。反应时间可为1
‑
5小时(例如1小时、2小时、3小时、4小时或5小时)。在一个具体实施例中，所述介孔硅纳米颗粒的制备包括：将十六烷基三甲基氯化铵与水混合，搅拌(搅拌速率可为500
‑
600rpm)并加热；加入三乙醇胺后继续搅拌(搅拌时间可为20
‑
40分钟)；再以均匀速度加入正硅酸四乙酯，反应完成后，得到纳米粒子悬浮液；冷却后加入乙醇以沉淀纳米颗粒；离心(离心速率可为9000
‑
11000rpm)后得到纳米颗粒；用盐酸和乙醇的混合物重悬所述纳米颗粒后再离心(离心速率可为9000
‑
11000rpm)，重复此操作(即重悬
‑
离心)若干次，以除去十六烷基三甲基氯化铵；再用乙醇将所述纳米颗粒重复洗涤三次，得到纯化的介孔硅纳米颗粒。
[0022]在本专利技术的一些实施例中，所述胺化改性包括：使所述介孔硅纳米颗粒与胺化试剂反应。优选地，所述胺化试剂包括3
‑
氨基丙基三乙氧基硅烷。优选地，所述介孔硅纳米颗本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种醋酸棉酚硅脂体，其特征在于，包括：含药介孔硅球，包括经胺化改性的介孔硅纳米颗粒和负载在所述经胺化改性的介孔硅纳米颗粒上的醋酸棉酚；以及脂质双分子层，包裹在所述含药介孔硅球表面。2.根据权利要求1所述的醋酸棉酚硅脂体，其特征在于，所述脂质双分子层是由二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇、DSPE
‑
PEG2k形成的。3.根据权利要求1或2所述的醋酸棉酚硅脂体，其特征在于，所述醋酸棉酚硅脂体为纳米颗粒状，平均粒径为125
‑
130nm。4.根据权利要求1或2所述的醋酸棉酚硅脂体，其特征在于，所述醋酸棉酚硅脂体的平均Zeta电位为
‑
5.20～
‑
6.00mV。5.一种醋酸棉酚硅脂体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：制备介孔硅纳米颗粒；对所述介孔硅纳米颗粒进行胺化改性；将经胺化改性的介孔硅纳米颗粒、醋酸棉酚、溶剂混合，使所述醋酸棉酚负载在所述胺化改性的介孔硅纳米颗粒上，得到含药介孔硅球；以及在所述含药介孔...

【专利技术属性】
技术研发人员：方晓红，薛齐奇，周卫，刘湘圣，张天宇，
申请(专利权)人：中国科学院基础医学与肿瘤研究所筹，
类型：发明
国别省市：