治疗皮肤癌的方法技术

本发明专利技术提供了水凝胶形式的药物制剂，所述药物制剂包含从菠萝蛋白酶获得的蛋白水解酶混合物和水溶性胶凝剂，用于在治疗非黑色素瘤皮肤癌、癌前皮肤病变和良性皮肤病变中使用。癌前皮肤病变和良性皮肤病变中使用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗皮肤癌的方法
专利

[0001]本专利技术涉及治疗皮肤病变的方法。特别地，本专利技术涉及水凝胶形式的药物制剂，所述药物制剂包含从菠萝蛋白酶获得的蛋白水解酶混合物和水溶性胶凝剂，用于在治疗非黑色素瘤皮肤癌、癌前皮肤病变和良性皮肤病变中使用。
[0002]专利技术背景
[0003]皮肤癌被认为是癌症的最常见形式。太阳辐射引起的皮肤癌有三种主要类型：基底细胞癌(也称为基底细胞皮肤癌，BCC)、鳞状细胞癌(也称为鳞状细胞皮肤癌，SCC)和黑色素瘤。BCC和SCC被称为非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)。
[0004]基底细胞癌
[0005]基底细胞癌(BCC)是皮肤癌的最常见形式，并且是美国任何类型的癌症中的最常见形式。它在表皮的基底生发细胞层中发展，通常在皮肤暴露于阳光的区域上发展。虽然BCC很少扩散(即，转移)到身体的其他部位，但它可以具有很大的破坏性和毁容性。BCC可导致局部组织破坏，所述局部组织破坏可能导致周围非癌组织的毁容或功能损伤。毁容可能是BCC患者特别关注的问题，因为许多BCC肿瘤发生在头部和颈部暴露于阳光的皮肤上。较大的肿瘤、已经存在很长时间段的肿瘤以及在初始疗法后已经复发的肿瘤可能在生物学上更具侵袭性，并且特别难以治愈。虽然BCC的死亡率相对低，但其递增的发病率和延长的发病导致了治疗费用昂贵的疾病。一旦一个人发展BCC，在其他部位随后发展BCC的风险就会显著增加。
[0006]有许多种外科手术和非外科手术疗法可用于BCC。非外科手术疗法包括放射疗法、使用剂诸如5
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氟尿嘧啶(5
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FU)的化学疗法和免疫疗法诸如使用咪喹莫特的免疫疗法。这些疗法可用于原发性肿瘤和一些复发性BCC肿瘤的确定性治疗(definitive treatment)，以及用于缓解与不能外科手术的肿瘤相关的症状。然而，这些疗法中的一些也可能具有明显的令人不快的副作用。放射疗法和某些化学疗法的副作用已有充分记录，并且包括脱发、口疮(mouth sores)、食欲不振、恶心和呕吐、腹泻或便秘、感染风险增加、容易擦伤和出血以及疲劳。
[0007]外科手术疗法包括切除术、刮除术和电外科手术(electrosurgery)、冷冻外科手术(cryosurgery)、莫氏显微外科手术(Mohs micrographic surgery)和激光外科手术。切除术可用于原发性肿瘤和复发性肿瘤两者，并且具有允许对外科手术切缘进行组织学评估的优点。刮除术和电外科手术包括用刮除器(curette)交替移除软的肿瘤组织，并且然后通过电干燥法、电灼术或电凝法破坏剩余的组织边缘。必要时可以重复该程序。冷冻外科手术包括将肿瘤冷冻到杀死肿瘤细胞的温度。死亡的肿瘤细胞可以通过例如刮除术来移除。莫氏显微外科手术(MMS)包括一层一层地重复外科手术切除，冷冻和染色每一层，然后立即对层进行显微检查，以确定是否有任何残留的癌细胞，直到没有检测到一个癌细胞。随后按需要用缝线(sutures)使皮肤缺损闭合，皮肤移植，整形手术，或者允许它通过疤痕形成而愈合。MMS可以增加移除整个肿瘤的可能性，并使移除的正常组织的量最小化。激光外科手术包括使用激光蒸发肿瘤细胞。可选地，激光可以代替手术刀刀片用于切除外科手术。
[0008]鳞状细胞皮肤癌
[0009]皮肤的鳞状细胞癌(SCC)，也称为皮肤鳞状细胞癌(cSCC)，是皮肤癌的第二最常见形式。其特征在于构成表皮中层和外层的鳞状细胞的异常的加速生长。
[0010]SCC可表现为鳞状红色斑块、开放性疮、粗糙、增厚或疣状皮肤，或具有中央凹陷的隆起生长物。SCC可能结痂(crust over)、发痒或出血。
[0011]虽然大多数SCC可以成功治疗，但如果允许这些病变生长，这些病变会变得有毁容性、危险并且甚至致命。未经治疗的SCC会变得具有侵袭性，生长到皮肤深层，并扩散到身体的其他部位。
[0012]SCC的小病变通常通过以下方法治疗：刮除术和电干燥法(电外科手术)、冷冻外科手术、激光外科手术和光动力疗法(PDT)。当SCC病变较大时，通常使用切除外科手术、莫氏外科手术和放射。当皮肤的SCC扩散到身体其他部位时，建议进行药物治疗，包括用顺铂和5
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氟尿嘧啶(5
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FU)的化学疗法，用EGFR抑制剂的药物靶向疗法，和使用西米普利单抗(cemiplimab)(Libtayo)或帕博利珠单抗(pembrolizumab)(Keytruda)的免疫疗法。
[0013]菠萝蛋白酶
[0014]菠萝蛋白酶是来源于菠萝茎的提取物，已显示出具有蛋白水解、抗炎、抗增殖和抗转移活性。
[0015]菠萝蛋白酶的蛋白水解特性目前用于选择性移除由烧伤和伤口引起的死亡和坏死组织(清创)，同时保存有活性的完整皮肤。
[0016]大量体外和体内研究描述了菠萝蛋白酶的抗癌活性。展示了菠萝蛋白酶通过G2/M阻滞人类表皮样癌和黑色素瘤细胞中的凋亡来抑制核因子
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κB(NF
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κB)易位。菠萝蛋白酶还显示出通过增加的Bax表达和细胞色素C释放来上调p53表达和启动线粒体凋亡途径从而选择性诱导皮肤肿瘤细胞中的凋亡。此外，菠萝蛋白酶显示出降低细胞存活调节物诸如Akt和细胞外信号调节激酶的活性，从而促进肿瘤中的凋亡细胞死亡。已建立的小鼠肿瘤细胞系的菠萝蛋白酶治疗展示出导致对细胞生长和基质胶侵袭(matrigel invasion)的抑制(Rathnavelu V,Alitheen NB,Sohila S,Kanagesan S,Ramesh R.Potential role of bromelain in clinical and therapeutic applications.Biomed Rep.2016；5(3):283
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288.doi:10.3892/br.2016.720)。
[0017]以前公开了施用从菠萝蛋白酶分离的酶用于治疗包括癌症在内的疾病和状况。例如，Mynott的美国专利第5,824,305号公开了一种用纯化的茎菠萝蛋白酶治疗依赖于环核苷酸途径的各种疾病和状况的方法。根据美国专利第5,824,305号，施用分离和纯化的茎菠萝蛋白酶有效治疗疾病和状况，包括炎症、动脉粥样硬化、癌症和细菌感染。
[0018]M
ü
ller的美国专利第8,409,840号公开了在菠萝蛋白酶中发现的重组表达的半胱氨酸蛋白酶及其用于治疗癌症、动脉粥样硬化、细菌感染、炎症、血栓形成和水肿的用途。
[0019]Livingston的美国专利第8,754,045号公开了一种治疗良性和恶性赘生物的方法，其包括施用有效量的一种或更多种清创酶和变性剂。在清创酶中，菠萝蛋白酶被列出。
[0020]Mai的美国专利第9,526,768号公开了包含蛋白水解酶和澄清剂(fining agent)的组合物及其用于治疗和/或预防癌症的用途。根据美国专利第9,526,768号，澄清剂包括碳、明胶、酪本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗皮肤病变并延迟或防止其复发的方法，所述方法包括将治疗有效量的药物制剂表面地施用至需要这样的治疗的受试者的皮肤病变，从而治疗所述皮肤病变并延迟或防止其复发，所述药物制剂包含：(a)干燥或粉末形式的组合物，所述组合物包含：(i)从菠萝蛋白酶获得的蛋白水解酶混合物，所述蛋白水解酶混合物包含茎菠萝蛋白酶(EC 3.4.22.32)；(ii)水溶性胶凝剂；(iii)任选地，抗聚集剂；(iv)pH调节剂；和(b)水，其中，在使用之前，所述组合物(a)与水(b)混合以形成所述药物制剂，所述药物制剂的特征在于为水凝胶，所述水凝胶具有范围为约6.0至约8.0的pH，其中从菠萝蛋白酶获得的所述蛋白水解酶混合物的量的范围为所述药物制剂总重量的约0.5％(w/w)至约10％(w/w)，并且其中所述皮肤病变选自由非黑色素瘤皮肤癌、癌前皮肤病变和良性皮肤病变组成的组。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述非黑色素瘤皮肤癌选自由基底细胞癌(BCC)和鳞状细胞癌(SCC)组成的组。3.根据权利要求2所述的方法，其中BCC选自由浅表性BCC、浸润性BCC、结节性BCC及其组合组成的组。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌前皮肤病变选自由光化性角化病、原位SCC、由于鲍恩病引起的皮肤病变、光化性唇炎和痣组成的组。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述良性皮肤病变是脂溢性角化病。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述皮肤病变的复发被延迟至少18个月。7.根据权利要求6所述的方法，其中当所述皮肤病变是BCC时，所述皮肤病变的复发被延迟至少24个月。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述药物制剂以最多10次施用被施用至所述皮肤病变，或者只要所述皮肤病变被治疗，所述药物制剂就被施用至所述皮肤病变，并且其中所述药物制剂每次施用保持与所述皮肤病变接触至少约4小时至最多24小时。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述药物制剂以每周一次至七次施用被施用至所述皮肤病变。10.根据权利要求8所述的方法，其中所述药物制剂以最多七次施用被施用至所述皮肤病变，并且其中所述药物制剂每次施用保持与所述皮肤病变接触约8小时至约12小时。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述药物制剂以每周1次至6次施用被施用至所述皮肤病变。12.根据权利要求8至11中任一项所述的方法，其中所述药物制剂被施用至所述皮肤病变最多连续四周。13.根据权利要求8至12中任一项所述的方法，其中当所述皮肤病变为BCC时，所述药物组合物以5次至7次施用，每隔一天施用至所述皮肤病变，每次施用约9小时
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12小时。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，所述方法还包括在所述药物制剂的最多10次表面施用之后将至少一种愈合组合物表面地施用至所述皮肤病变的步骤。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述愈合组合物选自由类固醇软膏、脂肪软膏、保湿乳膏、亲水性软膏、洗剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂及其组合组成的组。16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中从菠萝蛋白酶获得的所述蛋白水解酶混合物的量的范围为所述药物制剂总重量的约1％(w/w)至约7％(w/w)。17.根据权利要求16所述的方法，其中所述蛋白水解酶混合物的量为所述药物制剂总重量的约5％(w/w)。18.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：利奥尔，
申请(专利权)人：麦迪伍德有限公司，
类型：发明
国别省市：