MMP-9调控巨噬细胞影响心肌纤维化的应用制造技术

本发明专利技术公开了MMP

【技术实现步骤摘要】
MMP
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9调控巨噬细胞影响心肌纤维化的应用


[0001]本专利技术涉及生物医药
，特别涉及MMP
‑
9调控巨噬细胞影响心肌纤维化的应用。

技术介绍

[0002]心血管疾病是全球头号死因，其中心脏疾病占很大比例，而心肌纤维化(myocardial fibrosis)与高血压病、慢性心力衰竭、肥厚型心肌病、扩张型心肌病、病毒性心肌炎等多种心血管疾病有密切关系，是心源性猝死潜在危险因素。心肌纤维化是以心肌成纤维细胞过度增殖、胶原异常沉积为特征的心脏间质重构过程。目前对心肌纤维化的具体发病机制并不十分明确。既往研究提示，肌成纤维细胞异常活化是心肌纤维化的主要标志。因此研究心肌纤维化中肌成纤维细胞的来源及活化机制对研究心肌纤维化的病理基础，延缓甚至逆转心肌纤维化的进程具有重要意义。

技术实现思路

[0003]针对现有技术中的上述不足，本专利技术提供了MMP
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9调控巨噬细胞影响急性心梗诱导的心肌纤维化的应用，阐明急性心梗诱导的心肌纤维化有助于解释心肌纤维化中内皮间质转化发生机制，为心肌纤维化的治疗提供新的分子靶点。同时为其他类型疾病如肺纤维化、肾纤维化及肝纤维化发病机制提供新思路。
[0004]MMP
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9调控巨噬细胞影响心肌纤维化的应用，MMP
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9通过调控巨噬细胞活化的血管内皮EndoMT在急性心梗诱导的心肌纤维化中的应用。
[0005]作为优选的，急性心肌梗死导致致炎型M1巨噬细胞大量激活，加重梗死后心肌损伤及炎症反应。
[0006]作为优选的，MMP
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9敲除在急性心梗诱导的心肌纤维化中有助于解释心肌纤维化中内皮间质转化发生机制，为心肌纤维化的治疗提供新的分子靶点。
[0007]作为优选的，MMP
‑
9敲除在治疗急性心梗诱导的心肌纤维化中的应用。
[0008]本专利技术的有益效果为：
[0009]本专利技术提出急性心梗诱导的心肌纤维化有助于解释心肌纤维化中内皮间质转化发生机制，为心肌纤维化的治疗提供新的分子靶点；同时为其他类型疾病如肺纤维化、肾纤维化及肝纤维化发病机制提供新思路；
[0010]能够有效地为急性心梗诱导的心肌纤维化的治疗提供新的分子靶点，达到保护心肌目的，并进一步利于人体康健。
附图说明
[0011]为了更清楚地说明本专利技术实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本专利技术的某些实施例，因此不应该被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据
这些附图获得其他相关的附图。
[0012]图1为MMP
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9敲除小鼠基因型鉴定和MMP
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9活性分析示意图；
[0013]图2为WT和MMP
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9KO小鼠在梗死后2周、4周和8周心脏切片共免疫荧光示意图；
[0014]图3为与巨噬细胞共培养后内皮细胞CD31和α
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SMA的表达的示意图；
[0015]图4为MMP
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9缺失改变巨噬细胞代谢模式的示意图。
具体实施方式
[0016]为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。通常在此处附图中描述和示出的本专利技术实施例的组件可以以各种不同的配置来布置和设计。
[0017]MMP
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9通过调控巨噬细胞活化的血管内皮EndoMT在急性心梗诱导的心肌纤维化中的应用，以及MMP
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9在治疗急性心梗诱导的心肌纤维化药物中的应用。
[0018]左前冠脉结扎诱导的小鼠心肌纤维化模型中，4周冠脉内皮细胞开始表达特异性成纤维细胞标志α
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SMA，在梗死后八周此趋势更加显著。这些结果表明内皮间质转化EndoMT广泛存在于各类诱因导致的心肌纤维化中，因此，研究EndoMT的发病机制有助于为心肌纤维化的治疗提供新思路。
[0019]而炎症反应参与心肌纤维化各个阶段，巨噬细胞来源的细胞因子和炎症因子均能影响EndoMT。急性心肌梗死后1
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3天，坏死的心肌细胞分泌的损伤相关分子(DAMPs)和内皮细胞分泌的内皮细胞粘附分子(ICAM
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1)招募循环血中Ly6Chigh单核细胞通过血管壁向梗死部位迁移，这些巨噬细胞产生大量的炎症因子，既可以启动细胞促炎反应，诱发炎症风暴，也能结合梗死区血管内皮细胞表面受体，激活下游信号级联反应NF
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κB等转录因子，影响内皮细胞功能、存活及表型转化；HUVEC细胞与活化的外周血单核细胞上清共培养时，其形态向成纤维细胞转化并表达相关标志，同时伴随基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)分泌增加；结果表明：急性心肌梗死能够导致致炎型M1巨噬细胞大量激活，从而加重梗死后心肌损伤及炎症反应。
[0020]基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinase
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9,MMP
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9)是MMPs中一类锌离子依赖蛋白酶，主要由血管平滑肌细胞、单核细胞及内皮细胞等多种细胞产生。MMP
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9在心肌纤维化发生发展过程中发挥重要作用，我们实验结果显示：MMP
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9敲除小鼠，心脏梗死面积并未发生改变，但心肌纤维化程度显著减轻；野生型(wild type,WT)小鼠心梗后，梗死区内皮细胞向间质转化增强，即发生了EndoMT，而MMP
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9敲除能够明显减轻这一作用。我们进一步研究发现：大鼠急性心肌梗死早期(约1
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3天)，心肌梗死区有大量单核细胞及巨噬细胞浸润，同时巨噬细胞浸润的血管内皮出现显著的EndoMT；而MMP
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9敲除小鼠中EndoMT显著减轻；此外，体外巨噬细胞与内皮细胞共培养体系中，通过小干扰RNA降低巨噬细胞MMP
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9表达，EndoMT亦同样被抑制。表明MMP
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9通过调控巨噬细胞活化的血管内皮EndoMT在大鼠急性心梗诱导的心肌纤维化中发挥重要作用。
[0021]本专利技术提出MMP
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9调控巨噬细胞影响急性心梗诱导的心肌纤维化有助于解释心肌纤维化中内皮间质转化发生机制，为心肌纤维化的治疗提供新的分子靶点。同时为其他类型疾病如肺纤维化、肾纤维化及肝纤维化发病机制提供新思路。
[0022]本专利技术专利能够有效地为急性心梗诱导的心肌纤维化的治疗提供新的分子靶点，达到保护心肌目的，并进一步利于人体康健，具有较大的临床价值。
[0023]以上所述仅为本专利技术专利的较佳实施例而已，并不用以限制本专利技术专利，凡在本专利技术专本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.MMP
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9调控巨噬细胞影响心肌纤维化的应用，其特征在于：MMP
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9通过调控巨噬细胞活化的血管内皮EndoMT在急性心梗诱导的心肌纤维化中的应用。2.根据权利要求1所述的MMP
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9调控巨噬细胞影响心肌纤维化的应用，其特征在于：急性心肌梗死导致致炎型M1巨噬细胞大量激活，加重梗死后心肌损伤及炎症反应。3.根据权利要求2述的MMP
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【专利技术属性】
技术研发人员：马芬芬，陈钧，王先利，陆惠平，龚婧如，蒋喆，刘彦儒，张彤彤，杨涛，陆怡，
申请(专利权)人：上海市浦东医院复旦大学附属浦东医院，
类型：发明
国别省市：