放射性标记的化合物制造技术

本发明专利技术涉及如本文所述的放射性标记的化合物、前体化合物和参比化合物，以及包含所述放射性标记的化合物的药物组合物，其用于使用正电子发射断层显像(PET)在人体或动物体上实施的诊断方法中。施的诊断方法中。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】放射性标记的化合物


[0001]本专利技术涉及放射标记的化合物、前体化合物和参比化合物，以及包含所述放射标记的化合物的药物组合物。本专利技术的方面还涉及放射性标记的化合物，其用于使用正电子发射断层显像(PET)在人体或动物体上实施的诊断方法中。本专利技术的另外方面涉及放射性标记前体化合物以形成放射性标记的化合物的方法，以及用于制备前体化合物或参比化合物的方法。

技术介绍

[0002]活性氧类(ROS)作为活细胞中电子传递链的副产物而产生。在低水平，并且在存在内源性抗氧化剂的情况下，ROS在调节细胞生长、神经传递和免疫应答中起着不可或缺的作用。然而，在升高的水平下，它们导致DNA、蛋白质和脂质的氧化，并且成为许多心血管和神经变性疾病以及癌症和炎性病症的发病机制的基础。
[0003]在心血管系统中，增加的ROS是造成缺血/再灌注期间组织损伤的原因，并且与从心脏肥大进展到心力衰竭、动脉粥样硬化斑块的演变和与糖尿病相关的心脏和微血管功能障碍有关。ROS的产生还与癌症化疗剂的心脏毒性有关，这严重限制了它们的剂量测定和有效性。最值得注意的是，由广泛使用的癌症化疗剂多柔比星诱导的心脏毒性与ROS产生有关。
[0004]对于诊断目的和预后目的两者，以及在开发和评价新出现的靶向抗氧化剂疗法中，将高度期望非侵入性鉴定和量化体内ROS产生增加的临床可翻译手段。
[0005]正电子发射断层显像(PET)是一种非侵入性核成像技术，其使用放射性标记的分子来检测靶标的表达或监测体内代谢过程。已经报道了一些放射性标记的小分子，间接报道氧化应激水平，并且已经在心脏毒性和炎症的啮齿动物模型中在体内测试了基于hydroethydium的放射性示踪剂。然而，目前在临床实践中没有利用PET成像直接检测ROS的放射性示踪剂。
[0006]仍然需要改进的PET成像工具来检测ROS。

技术实现思路

[0007]本专利技术的一个方面提供了一种式(I)的放射性标记的化合物：
[0008][0009]其中：
[0010]X选自
‑
O
‑
、
‑
S
‑
或
‑
NR
20
‑
；
[0011]Z是双键或三键；
[0012]R1是
‑
H或
‑
D；
[0013]R2和R3连接以形成任选取代的5或6元芳族环的一部分；
[0014]R4选自
‑
H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基和任选取代的芳基；
[0015]R5选自任选取代的亚烷基、任选取代的亚烯基、任选取代的亚炔基和任选取代的亚芳基；
[0016]R
20
选自
‑
H、烷基、烯基、炔基、酰基和芳基；
[0017]n是0至18的整数；
[0018]m是0至18的整数；并且
[0019]p是0至18的整数；
[0020]或其药学上可接受的盐。
[0021]本专利技术的另一个方面提供了一种式(II)的参比化合物：
[0022][0023]其中X、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R
20
、n、m和p如以上对于式(I)的放射性标记的化合物所定义；
[0024]或其药学上可接受的盐。
[0025]本专利技术的另一个方面提供了一种式(III)的前体化合物：
[0026][0027]其中
[0028]X、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R
20
、n、m和p如以上对于式(I)的放射性标记的化合物所定义；并且
[0029]L是离去基团；
[0030]或其药学上可接受的盐。
[0031]本专利技术的另一个方面提供了一种包含式(I)的放射性标记的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
[0032]本专利技术的另一个方面提供了一种放射性标记前体化合物以形成式(I)的放射性标记的化合物的方法。
[0033]本专利技术的再另一个方面提供了一种用于制备前体化合物或参比化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
[0034](i)使式(A)的化合物与式(E)的化合物经由环化反应来反应，形成式(B)的化合物；以及
[0035](ii)使所述式(B)的化合物与式(F)的化合物经由亲核加成反应来反应，形成式(C)的化合物；以及
[0036](iii)还原所述式(C)的化合物以形成式(D)的化合物；
[0037]根据以下反应方案：
[0038][0039]其中X、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R
20
、n、m和p如以上对于式(I)的放射性标记的化合物所定义；
[0040]L'是
‑
F或如以上对于式(III)的前体化合物所定义的离去基团L；并且
[0041]L"是离去基团。
[0042]本专利技术的再另一个方面提供了一种式(I)的放射性标记的化合物，其用于使用正电子发射断层显像(PET)在人体或动物体上实施的诊断方法中。
[0043]在本说明书的整个描述和权利要求中，词语“包含(comprise)”和“含有”以及这些词语的变体，例如“包含(comprising)”和“包含(comprises)”意指“包括但不限于”，并且不排除其他部件、整数或步骤。此外，除非上下文另外要求，否则单数涵盖复数，特别地，在使用不定冠词的情况下，除非上下文另外要求，否则说明书应被理解为既考虑复数又考虑单数。
[0044]本专利技术的每个方面的优选特征可以如所描述的结合其他方面中任一个。在本申请的范围内，明确的意图是在前面的段落中、在权利要求中和/或在下面的描述和附图中阐述的各个方面、实施方案、实施例和替代方案，且特别地，其单独特征，可以被独立地或以任何组合来采用。也就是说，所有实施方案和/或任何实施方案的特征都可以任何方式和/或组合来组合，除非此类特征不相容。
附图说明
[0045]现在将参考附图仅通过举例描述本专利技术的一个或多个实施方案，其中：
[0046]图1示出了PET放射性示踪剂
18
F
‑
FM074用于直接检测细胞内氧化应激的所提出的机制。
[0047]图2示出了(A)
18
F
‑
FM074制剂的HPLC色谱图；(B)
18
F
‑
FM074与其非放射性参比化合物的共洗脱；(C)
18
F
‑
FM108制剂的HPLC色谱图；(D)
18
F
‑
FM108与其非放射性参比化合物的共洗脱。
[0048]图3示出了(A)通过放射性HPLC测定的
18
F
‑
FM074在大鼠血清中在37℃下1小时内的稳定性；(B)通过放射性HPLC测定本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的放射性标记的化合物：其中：X选自
‑
O
‑
、
‑
S
‑
或
‑
NR
20
‑
；Z是双键或三键；R1是
‑
H或
‑
D；R2和R3连接以形成任选取代的5或6元芳族环的一部分；R4选自
‑
H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基和任选取代的芳基；R5选自任选取代的亚烷基、任选取代的亚烯基、任选取代的亚炔基和任选取代的亚芳基；R
20
选自
‑
H、烷基、烯基、炔基、酰基和芳基；n是0至18的整数；m是0至18的整数；并且p是0至18的整数；或其药学上可接受的盐。2.权利要求1所述的放射性标记的化合物，其中X是
‑
O
‑
或
‑
S
‑
。3.权利要求2所述的放射性标记的化合物，其中X是
‑
S
‑
。4.前述权利要求中任一项所述的放射性标记的化合物，其中Z是双键。5.前述权利要求中任一项所述的放射性标记的化合物，其中R1是
‑
D。6.前述权利要求中任一项所述的放射性标记的化合物，其中R2和R3连接以形成选自以下的任选取代的5或6元芳族环的一部分：
其中Y1选自
‑
O
‑
、
‑
S
‑
和
‑
NR
20
‑
；R6、R7、R8和R9独立地选自
‑
H、烷基、烯基、炔基、芳基、
‑
CF3、卤素、
‑
B(OR
20
)2、
‑
OR
20
、
‑
NR
202
、
‑
SR
20
、
‑
SiR
203
、
‑
SO3、
‑
SO3R
20
、
‑
SO2NR
202
、
‑
S(O)R
20
、
‑
C(O)R
20
、
‑
C(O)NR
202
、
‑
CO2R
20
、
‑
NO2和
‑
CN；R
10
和R
11
独立地选自
‑
H、烷基、烯基、炔基、酰基和芳基；并且R
20
如前述权利要求中任一项所定义。7.前述权利要求中任一项所述的放射性标记的化合物，其中R2和R3连接以形成苯环的一部分。8.前述权利要求中任一项所述的放射性标记的化合物，其中R4是选自以下的5或6元芳族部分：
其中Y2选自
‑
O
‑
、
‑
S
‑
和
‑
NR
20
‑
；R
12
、R
13
、R
14
、R
15
和R
16
独立地选自
‑
H、烷基、烯基、炔基、芳基、
‑
CF3、卤素、
‑
B(OR
20
)2、
‑
OR
20
、
‑
NR
202
、
‑
SR
20
、
‑
SiR
203
、
‑
SO3、
‑
SO3R
20
、
‑
SO2NR
202
、
‑
S(O)R
20
、
‑
C(O)R
20
、
‑
C(O)NR
202
、
‑
CO2R
20
、
‑
NO2和
‑
CN；并且R
20
如前述权利要求中任一项所定义。9.前述权利要求中任一项所述的放射...

【专利技术属性】
技术研发人员：闫然，F，
申请(专利权)人：伦敦国王学院，
类型：发明
国别省市：