一种抵抗结核分枝杆菌的免疫治疗制造技术

本发明专利技术涉及免疫学和生物医学领域，具体的涉及结核病的免疫治疗。具体用开了一种生物分子在在杀灭结核分枝杆菌的中的应用，所述生物分子优选STAT4分子的核酸、蛋白质和或多肽等。所述生物分子还可以改善或提高至少一种选自如下的性能：A.增强树突状细胞的吞噬能力；B.增强树突状细胞的迁移能力；C.提高树突状细胞HLA

【技术实现步骤摘要】
一种抵抗结核分枝杆菌的免疫治疗


[0001]本专利技术涉及免疫学和生物医学领域，具体的涉及结核病的免疫治疗。

技术介绍

[0002]结核病仍然是全球面临重大公共卫生问题之一，是十大致死因素之一。WHO发布的2022全球结核病报告显示，全球约有1/4人口感染结核，2021年全球新发结核病病人1060万，因结核病致死人数达160万。为全面应对结核病的挑战，世界卫生组织于2015年制订了“终止结核病策略”，旨在2035年时使结核病发病率降低90％，死亡率降低95％。要实现这个宏大的目标，不仅需要依赖于对结核病患者的精准规范治疗，同时要有效阻断结核病在人际中的传播。虽然全人群对结核分枝杆菌普遍易感，但是否发生结核病取决于多种因素，而机体免疫状态为其中的重要方面。
[0003]JAK/STAT信号转导是从细胞外相关细胞因子或生长因子与其相应的跨膜受体结合开始的。这种方式可以使JAKs在空间位置上彼此接近，同时促使JAKs在空间结构上发生改变，最终使JAKs的激酶结构域从无激酶活性的抑制形式转变为具有激酶活性的活化形式。这种结合方式使JAKs与其受体的空间距离接近，进而导致JAKs自身和胞浆细胞质受体的尾部磷酸化，生成潜在的STAT单体停靠必要位点。虽然每个细胞因子/受体通常是与某特定的STAT相关，但每个细胞因子/受体却常常与多个STAT家族成员(异构信号)相关，导致了同型二聚体、异聚体和高阶四聚体的形成。它们在细胞核内通过序列一致GAS(Gamma
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nterferon activationsite)与DNA结合，同时也通过非依赖GAS的方式导致基因表达的激活、抑制或者与编码蛋白质的mRNAs或非编码RNA的靶基因进行中性结合，作为多分子复合物的一部分。由于GAS基序具有相同的亲和力，多种形式的STATs可能共同结合到相同的靶位点(即重叠特异性)。特殊的序列一致基序认为，STATs之间可能相互持抗竞争结合相同的基因组区域。经验证得出STAT3和STAT5在T细胞、树突状细胞和肿瘤细胞株中，STAT3介导的IL
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17的转录均被STAT5所阻断(Yang XP，Ghoreschi K，Steward
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Tharp SM,et al.Opposing regulation of the locus encoding IL
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17through direct,reciprocal actions of STAT3and STAT5[J].Nat Immunol,2022,12(3):247
‑
254)。
[0004]尽管STATs是细胞因子特异性和功能的关键性因素，然而，细胞因子受体接受刺激，也可以在一定程度上通过影响STAT来产生部分非依赖STAT的信号。ITAM轴受体是一个很好的例子(免疫受体酪氨酸激活基序，Immunoreceptortyrosine
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basedactivation motif,ITAM)，它是通过调节STATI信号转导，与肿瘤坏死因子受体相关因子作用激活受体来发挥作用的，最终调节STAT3信号途径(Bezbradica JS,Rosenstein RK,DeMaeco RA,et al.A role for theITAM signaling module in specifying cytokine
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receptor functions[J].Nat Immunol,2014,15(4):333
‑
342.Nagashima H,Okuyama Y,Asao A,et al.The adaptor TRAF5limits the differentiation of inflammatory CD4(+)T cells by an
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tagonizing signaling via the receptor for IL6[J].Nat Immunol2014,15(5):449
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456))。
againstPrimary and RecurrentTuberculosisbyModulatingMycobacterium
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Specific Host ImmuneResponses，[J]Microbiology Spectrum2023.PP e0058323
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e0058323)。
[0010]传统观念认为，人群暴露于结核分枝杆菌环境中后发生结核的感染，但无临床症状，成为潜伏感染者，而部分潜伏感染者在后期发展成活动性结核病患者。一项来自美国的家庭密切接触者的流行病调查数据显示，家庭中与活动性肺结核患者密切接触的人群中约50％未感染结核，早期学者将这种未感染归结为免疫应答响应窗口期、暴露强度不足以及潜伏感染诊断标准问题等原因。但是最新研究表明，在长期且大量暴露于结核分枝杆菌环境中的密切接触者(比如结核病医院的医护人员等)，存在部分能够将入侵的结核分枝杆菌完全清除的人群，这类人群被称为“结核抵抗者(resister)”。结核抵抗者的定义：(1)持续高强度的暴露在结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis,Mtb)环境中；(2)PPD和IGRA试验持续阴性。这一特殊群体能够将反复入侵宿主细胞的结核分枝杆菌清除，并且不产生经由抗原呈递的适应性免疫应答，即不产生结核抗原特异性的记忆淋巴细胞。目前产生结核抵抗者的免疫机制尚不清楚，但是缺乏结核抗原特异性的记忆淋巴细胞提示天然免疫而非适应性免疫在其产生中发挥更重要作用。流行病学数据提示了结核抵抗者的存在，但目前国内外对于Resister抵抗结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis,Mtb)感染机制仍然不清楚。
[0011]Mtb感染机体过程中，分为初始感染、潜伏感染、再次大量增殖造成的疾病复燃三个阶段。机体对Mtb产生细胞免疫必须由抗原呈递细胞(antigen
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presenting cell，APC)介导。树突状细胞(Dendritic cells，DCs)是最有效的抗原呈递细胞。机体感染Mtb后，未成熟的DC大量出现，它们是专门呈递和处理抗原的细胞。吞入抗原后，DC逐渐成熟(IL
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12p40在Mtb感染后DC的成熟中发挥重要作用)，迁移至次级引流淋巴结，在迁移过程中趋化因子及其受体发挥重要作用，到达引流淋巴结后，它高度表达MHCⅡ类和MHCⅠ类分子分子，呈递抗原。研究发现，只有迁移至引流淋巴结，DC才能诱导Th1细胞发挥免疫反应。成熟的DC释放大量IL
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12诱导Th1反应，在小鼠体内去掉DC，会加重对Mtb感染。因此在感染Mtb的过程中，DC细胞发挥重要作用。研究显示，DC细胞摄取不同的MTB抗原会产生不同的临床结局：当DC细胞吞噬摄取MTB的Man
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LAM(甘露糖修饰的脂阿拉伯甘露聚糖)时，产生大量抑炎因子本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种生物分子在制备杀灭结核分枝杆菌的制剂中的用途，其特征在于，所述生物分子为STAT4分子的核酸、蛋白质和或多肽。2.如权利要求1所述的生物分子在制备杀灭结核分枝杆菌的制剂中的用途，其特征在于，多肽进一步还包括含有STAT4分子核酸或含有STAT4分子蛋白质的组合物的核酸或蛋白质组合物构建的多肽。3.如权利要求1所述的生物分子在制备杀灭结核分枝杆菌的制剂中的用途，所述制剂为药物制剂。4.如权利要求1所述生物分子在制备杀灭结核分枝杆菌的制剂中的用途，其特征在于，所述STAT4生物分子还可以改善或提高至少一种选自如下的性能：A.增强树突状细胞的吞噬能力；B.增强树突状细胞的迁移能力；C.提高树突状细胞HLA
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DR表面标志物表达；D.提高树突状细胞CD83表面标志物表达；E.增强IFN
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γ的分泌能力；F.增强巨噬细胞的杀灭结核分枝杆菌的能力。5.一种生物分子在制备结核病免疫治疗...

【专利技术属性】
技术研发人员：逄宇，刘珂伟，高孟秋，张福真，
申请(专利权)人：北京市结核病胸部肿瘤研究所，
类型：发明
国别省市：