一种微管蛋白和NRP1双靶点化合物及其制法与应用制造技术

本发明专利技术公开了一种微管蛋白和NRP1双靶点化合物及其制法与应用，还公开了一种药物组合物，由上述双靶点化合物或其立体异构体、或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体和/或辅料制备而成的制剂，上述化合物具有微管蛋白和NRP1双重抑制活性，能够抑制细胞增殖以及细胞血管生成、促进细胞凋亡，显示出优异的体内外抗肿瘤活性，具有更好的成药性前景。前景。前景。

【技术实现步骤摘要】
一种微管蛋白和NRP1双靶点化合物及其制法与应用


[0001]本专利技术涉及一种微管蛋白和NRP1双靶点化合物，还涉及上述双靶点化合物的制法与应用。

技术介绍

[0002]微管是真核细胞骨架的关键组成成分，由α和β微管蛋白异二聚体装配成长管状纤维结构，在维持细胞形态、细胞器的组成与运输，信号转导以及细胞分裂增殖等关键细胞过程中发挥重要作用。微管蛋白靶向药物可以通过影响微管蛋白的聚合和解聚，阻碍微管束的正常动态再生，进而阻止细胞有丝分裂时期纺锤体的形成，导致细胞周期停滞，最终诱导细胞凋亡。靶向微管蛋白的抗肿瘤药物可分为秋水仙碱位点抑制剂、长春碱位点抑制剂和紫杉烷结合位点抑制剂。与其他微管抑制剂相比，秋水仙碱位点抑制剂具有较为简单的化学结构以及能够克服多药耐药的优点。秋水仙碱位点抑制剂能够通过抑制微管蛋白的聚合，阻止肿瘤细胞微管的形成，将细胞周期阻滞在G2/M期，从而抑制肿瘤细胞有丝分裂和肿瘤生长。迄今为止，国内外已发现并报道了许多秋水仙碱位点抑制剂如秋水仙碱、CA4P以及Oxi4503，但由于它们在抗肿瘤临床试验中导致了多器官功能障碍以及全身毒性本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种微管蛋白和NRP1双靶点化合物或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物为结构式如式（I）所示的化合物：所述化合物为结构式如式（I）所示的化合物：。2.一种权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：（1）将原料1溶于无水乙醇，室温下加入硼氢化钠，室温反应，反应结束后冰浴下加水淬灭反应，分离纯化得到中间体2；（2）将中间体2溶于无水乙醇，加入三溴化磷和吡啶，加热反应，反应结束后冰浴下加水淬灭反应，分离纯化得到中间体3；（3）将中间体3与三苯基膦溶于三氯甲烷，加热反应，反应结束后分离纯化得到中间体4；（4）氩气保护下将中间体4溶于四氢呋喃，冷却后滴加正丁基锂的己烷溶液，加入3
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硝基
‑4‑
甲氧基苯甲醛的无水四氢呋喃溶液，随后室温反应，反应结束后冰浴下加水淬灭反应，分离纯化得到中间体5；（5）将中间体5溶于乙醇和水的混合液，依次加入铁粉和氯化铵，避光加热回流，分离纯化得到中间体6；（6）将中间体6溶于冰醋酸，滴加丁二酸酐的冰醋酸溶液，反应分离纯化得到中间体7；（7）将中间体7溶于N,N
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二甲基甲酰胺，加入2
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(7
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氮杂苯并三氮唑)
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N,N,N',N'
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四甲基脲六氟磷酸盐，冰...

【专利技术属性】
技术研发人员：牛淼淼，徐盛涛，郑禄枫，周运江，邹云婷，解田媛，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：