一种高纯度间羟基苯乙酸的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种高纯度间羟基苯乙酸的制备方法，属于药物化学领域。所述制备方法以间羟基苯乙酮为起始原料，先保护酚羟基，然后制备硫酮，再水解得到间羟基苯乙酸的粗品，粗品进行酯化反应，得到间羟基苯乙酸甲酯，然后对其进行精馏纯化，得到了高纯度的酯化物，最后进行水解调酸，就可以得到高纯度的间羟基苯乙酸；该方法与现有技术相比，具有原料廉价易得、反应条件温和、无昂贵或剧毒的试剂、操作安全，易于实现放大生产的优点，更加有利于提高产能，满足医药中间体工业对该化合物的巨大需求。求。

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度间羟基苯乙酸的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，尤其是一种高纯度间羟基苯乙酸的制备方法。

技术介绍

[0002]间羟基苯乙酸是一种重要的医药合成中间体。结构式如下：
[0003][0004]有关上述间羟基苯乙酸的制备方法，现有技术中公开的不同工艺路线：如文献Tetrahedron Letters,61(33),152222；2020报道了3
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碘苯乙酸为原料，以氧化亚酮和一种单甲氧基环己五醇为催化剂，以水为溶剂，在氢氧化钠存在下，100℃反应6个小时，后处理调酸得到产品。该方法的起始原料昂贵，且催化剂单甲氧基环己五醇不易购得，且不易合成。不能实施放大生产。
[0005]文献Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,20(20),6125
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6128；2010报道了一种间羟基苯甲醛为起始原料制备间羟基苯乙酸的方法，该方法起始原料便宜，但是需要用到深冷
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78℃的低温，条件苛刻，操作不便，而且还需要用到剧毒品氰化钠，存在安全风险，故不适合放大生产。
[0006]文献Tetrahedron,43(18),4235
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9；1987报道了以间羟基苯乙酮为起始原料，通过Willgerodt
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Kindler反应制备间羟基苯乙酸，我们对该方法进行了验证，发现原料的酚羟基在没有进行保护的情况下，所得产物纯度不高，单杂没办法控制在0.1％以下。<br/>[0007]文献Journal of Organic Chemistry,51(9),1432
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4；1986报道了以间甲酚为原料，在
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78℃下用丁基锂攫氢得到甲基上的碳负离子，然后再通入二氧化碳气体，得到产品，步骤简短，但是反应条件苛刻，不易放大，而且杂质难以控制。
[0008]由于医药工业中对高纯度间羟基苯乙酸的大量需求，有必要提供一种纯度高、操作安全、成本低且适合工业化放大生产的的合成方法。鉴于此，特提出本专利技术。

技术实现思路

[0009]为了解决现有技术中的反应条件苛刻、危险系数高、原料昂贵、催化剂不易得到、高能耗或者杂质难以控制等问题而不适合放大生产的现状，本专利技术提供了一种高纯度间羟基苯乙酸的制备方法。
[0010]本专利技术方法以廉价的间羟基苯乙酮为原料，首先进行亲核取代反应得到1
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(3
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(甲氧基甲氧基)苯基)乙酮；再在硫粉和吗啉存在下进行Willgerodt
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Kindler反应制备硫酮，得到2
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(3
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(甲氧基甲氧基)苯基)
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吗啉硫酮；再接着在碱性条件下进行水解反应，然后用盐酸调pH，得到间羟基苯乙酸的粗品；再进行酯化反应，得到间羟基苯乙酸甲酯；然后进行精馏提纯，得到高纯化合物间羟基苯乙酸甲酯；最后进行水解反应和调pH，得到HPLC纯度大于99％，单杂小于0.1％的间羟基苯乙酸。
[0011]本专利技术的具体技术方案如下：
[0012]一种高纯度间羟基苯乙酸的合成方法，所述合成方法的反应路线为：
[0013][0014]以间羟基苯乙酮为起始原料，先保护酚羟基，然后制备硫酮，再水解得到间羟基苯乙酸的粗品，粗品进行酯化反应，得到间羟基苯乙酸甲酯，然后对其进行精馏纯化，得到了高纯度的酯化物，最后进行水解调酸，就可以得到高纯度的间羟基苯乙酸。
[0015]进一步的，所述方法具体包括以下步骤：
[0016]步骤一：化合物2在反应溶剂中，在碱存在下，与氯甲基甲醚于反应温度下进行反应，反应完全后，制得化合物3，
[0017][0018]步骤二：化合物3与吗啉，硫粉于反应温度下进行反应，反应完全后，制得化合物4，
[0019][0020]步骤三：化合物4在反应溶剂中，在碱与催化剂存在下，于反应温度下进行反应，反应完全后，制得化合物5，
[0021][0022]步骤四：化合物5在反应溶剂中，与氯化亚砜于反应温度下进行反应，反应完全后，制得化合物6，
[0023][0024]步骤五：化合物6在反应溶剂中，在碱存在下于反应温度下进行反应，反应完全后，制得化合物1，
[0025][0026]进一步的，步骤一中，所述的反应溶剂为四氢呋喃、乙腈、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、N、N
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二甲基甲酰胺和N、N
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二甲基乙酰胺中的至少一种。
[0027]步骤一中，所述的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、碳酸钾中的至少一种。
[0028]步骤一中，所述的氯甲基甲醚与化合物2的摩尔比可为1.1:1
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2:1。
[0029]步骤一中，所述反应温度为60℃至100℃。
[0030]步骤一中，反应时间可为2h
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24h。
[0031]步骤一中，反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述后处理包括：回收反应溶剂，冷却至室温，反应物倒入冰水中，萃取，分液，所得有机相干燥，去除溶剂，得到化合物3。在一些实施方式中，所得化合物3无需纯化，直接用于下一步。
[0032]在一些实施方式中，步骤一中，化合物2、氯甲基甲醚加入到N、N
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二甲基甲酰胺中，再加入叔丁醇钾，于60℃
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100℃下反应4
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8个小时，反应完毕后，任选后处理，制得化合物3；所述的后处理包括：回收反应溶剂，冷却至室温，反应物倒入冰水中，萃取，分液，所得有机相干燥，去除溶剂，得到化合物3。
[0033]进一步的，步骤二中，所述的吗啉与化合物3的摩尔比可为10:1
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20:1。
[0034]步骤二中，所述的硫粉与化合物3的摩尔比可为2:1
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10:1。
[0035]步骤二中，所述反应温度为60℃至100℃。
[0036]步骤二中，反应时间可为2h
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24h。
[0037]步骤二中，反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述后处理包括：回收吗啉，冷却至室温，反应物倒入水中，萃取，分液，所得有机相干燥，去除溶剂，得到化合物4。在一些实施方式中，所得化合物4需纯化，直接用于下一步。
[0038]在一些实施方式中，步骤二中，化合物3、氯甲基甲醚加入到N、N
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二甲基甲酰胺中，再加入叔丁醇钾，于60℃
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100℃下反应10
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14个小时，反应完毕后，任选后处理，制得化合物4；所述的后处理包括：回收吗啉，冷却至室温，反应物倒入水中，萃取，分液，所得有机相干燥，去除溶剂，得到化合物4。
[0039]进一步的，步骤三中，所述的反应溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4
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二氧六环中的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种间羟基苯乙酸的合成方法，其特征在于，所述合成方法的反应路线为：以间羟基苯乙酮为起始原料，先保护酚羟基，然后制备硫酮，再水解得到间羟基苯乙酸的粗品，粗品进行酯化反应，得到间羟基苯乙酸甲酯，然后对其进行精馏纯化，得到了高纯度的酯化物，最后进行水解调酸，就可以得到高纯度的间羟基苯乙酸。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述方法具体包括以下步骤：步骤一：化合物2在反应溶剂中，在碱存在下，与氯甲基甲醚于反应温度下进行反应，反应完全后，制得化合物3，步骤二：化合物3与吗啉，硫粉于反应温度下进行反应，反应完全后，制得化合物4，步骤三：化合物4在反应溶剂中，在碱与催化剂存在下，于反应温度下进行反应，反应完全后，制得化合物5，步骤四：化合物5在反应溶剂中，与氯化亚砜于反应温度下进行反应，反应完全后，制得化合物6，步骤五：化合物6在反应溶剂中，在碱存在下于反应温度下进行反应，反应完全后，制得
化合物1，3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤一中，所述的反应溶剂为四氢呋喃、乙腈、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、N、N
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二甲基甲酰胺和N、N<...

【专利技术属性】
技术研发人员：许慧，陈芳军，欧志，唐立明，陈勇，
申请(专利权)人：长沙创新药物工业技术研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：