一种芳香二脒中间体二苯烷基醚的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种芳香二脒中间体二苯烷基醚的合成方法，以氰基苯酚与二溴代烷烃为原料，以高沸点溶剂作介质，在碱作用下，于１００～２００℃高温下醚化反应生成二苯烷基醚；将醚化反应物在冰水中结晶，将晶体抽滤并洗涤、干燥，即得目标中间体。本发明专利技术方法反应时间为０．５～３．０ｈ，合成目标中间体收率高于９０．０％，产品纯度大于９８．０％，更具工业化价值。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种二苯烷基醚的合成方法，尤其是特别涉及一种芳香二脒中间体二苯垸 基醚的合成方法。芳香二脒类化合物是一类重要的化合物，其结构通式如下式(I)所示。早年发现某些脒 盐可以治疗血吸虫病，现在脒盐的主要用途是合成喷啶环。早在1930年，芳香二脒类化合物就已经被证实是一种治疗原虫疾病的有效药剂，并应用 于临床，试验证明，芳香二脒类化合物对早期非洲锥形虫症和利什曼原虫症有一定的治疗作 用。芳香二脒类化合物不仅具有抗原虫活性，而且表现出杀虫及抗细菌、真菌、病毒和肿瘤 的活性。鉴于其良好的生物活性，芳香二脒类化合物一直是研究的热点。此类化合物对多种 植物病原菌具有独特的预防和治疗作用，特别是对由灰霉病菌(Botrytis)引起的蔬菜、果树等 经济作物上的病害，具有显著的防治效果。丙垸脒是一种新型杀菌剂，对其系统生物活性研究表明，丙烷脒对多种植物病原菌具有 独特的预防和治疗作用，是一种新型、低毒、高效、无公害农用杀菌剂，主要用于田间和大 棚内蔬菜、果树和经济作物上的多种植物病害。戊垸脒作为一种抗菌药物，主要用于治疗canthamoebakeratitis以及其它角膜疾病感染和 间质性浆细胞肺炎、黑热病、冈比亚人锥虫病等疾病的治疗；戊烷脒及其类似物还表现出明 显的抗病毒活性。由于Hiv感染的AIDS病蔓延，对该类化合物在医药应用方面进行了比较广 泛和深入的研究。
技术介绍
丙垸脒3NH2 NH2戊烷脒为了提高抗P.carinii活性，并降低药物副作用，利用不同的生物耙标进行了活性筛选， 11(1 61111.11.等合成了33种戊烷脒衍生物，并对大鼠进行了抗P. cariniipenumonia活性试验，从 中筛选出化合物丁烷脒和1,3-bis(4-amidino-2-methoxyphenoxy)propane (DAMP)活性均高于戊 烷脒，DAMP对Giardia lamblia的活性高于现用于治疗该疾病的药物如furazolidone， metronidazole ， quinacrine HC1以及tinidazole等。丁烷脒NH2 NH2DAMP1995年，Perrine，D.等探讨了垸基脒类化合物中连接脒基的碳链的长度与活性的关系，当 碳链长度从2 10变化时，各化合物对A.keratitis的活性出现了显著差异，其中以丙烷脒、己烷 脒、辛垸脒的活性最高。辛垸脒以上芳香二脒类化合物的合成，均以氰基苯酚为起始原料，经过Wmiamson法縮合成芳 香醚(2)，再在氯化氢的醇溶液的作用下，生成亚胺酸酯(3)，然后在氨气醇溶液的作用下， 生成芳脒盐酸盐(4),化学反应式表示如下HN n /=\ 隨RHN W n U NH二苯烷基醚(II)是医药、曰化、精细化工及食品化学中常用的中间体，尤其是芳香二 脒类产品生产过程中的重要中间体，其结构通式如下CN CNR R II芳醚的合成常常采用威廉姆森(Williamson)合成法，即以醇钠催化，取代苯酚与卤 代烃在无水条件下发生亲核取代反应，或酚与卤代烃在碱的水溶液中反应生成醚。用 Williamson法，重要的是正确地选择两种试剂，其反应条件也需要精心设计。现有技术中的 中间体二苯烷基醚(II)的合成， 一般是以甲醇或乙醇为溶剂，甲醇钠或乙醇钠为碱，经过 Williamson法縮合而成， 一般收率不是很高，通常为50~80%，而且反应时间较长，并不是 生产该类醚的最优方法。
技术实现思路
本专利技术提供，能克服现有合成方法收率不高 且反应时间较长的缺点，通过选用适当的溶剂，合适的碱，并对上述工艺条件进行改进，不 仅反应时间短，操作方便，而且收率高。具体方法是选用高沸点溶剂作介质，于较高温度下反应，所用溶剂可以为DMF、 DMSO、 乙二醇、甘油等；适当的碱作催化剂，如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、 乙醇钠等，反应在较短的时间内即可完成。本专利技术采用的技术方案如下一种芳香二脒中间体二苯垸基醚的合成方法，包括以下歩骤1) 以氰基苯酚与二溴代烷烃为原料，以沸点大于IO(TC的极性有机溶剂作介质， 在碱作用下，于100 200"C高温下醚化反应生成二苯垸基醚；2) 将反应液直接或回收部分溶剂后倒入冰水中搅拌，至析出二苯烷基醚；3) 将二苯垸基醚抽滤并洗涤、干燥，得目标中间体。<table>table see original document page 6</column></row><table>本专利技术所采用的合成方法可以下列化学式表示<formula>formula see original document page 6</formula>所述的氰基苯酚，包括苯环上的氢为一个或多个取代基所取代后的氰基苯酚衍生物， 其取代基可以为氢、烷基、硝基、卤素、烷氧基等。所述的二溴代垸烃优选烷烃两个伯碳原子二溴代的产物，如直链垸烃的二溴代产物， 其结构可以用通式Br(CH2)nBr表示，如具体实施方式中的二溴乙烷、二溴丙烷、二溴丁垸、 二溴戊垸、二溴己烷、二溴庚烷及二溴辛烷等。表1中给出采用本专利技术的方法合成目标中间体的具体的氰基苯酚和二溴代烷烃的示例， 具体合成过程详见实施例。表1所述的氰基苯酚与二溴代烷烃其摩尔比为1.2: 1.0~1.0: 1.2。所述的有机溶剂可以为二甲基甲酰胺(DMF，沸点152.8°C)、 二甲基亚砜(DMSO， 沸点189°C)、乙二醇(沸点198°C)或甘油(沸点182。C)等。介质的用量为氰基苯酚重j的1~10倍。所述的碱可以为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠等。 醚化反应时间为0.5 3.0h。经过高温下醚化反应即可生成目标中间体，将醚化反应液在冰水中结晶，将晶体抽滤 并洗涤、干燥，即得目标中间体。本专利技术的合成方法与现有方法相比，具有反应时间短，产物收率高的有益效果。现有 方法一般需要12 20小时，而本专利技术方法将反应时间縮短为0.5 3小时；现有的方法收率 都不太理想，有时甚至很低， 一般在50 80%，本专利技术方法收率可达到90%以上， 一些反 应可以达到收率定量。且本专利技术方法操作简易，产物无须较多和复杂的后处理和纯化操作， 滤出的产品纯度大于98.0% (HPLC)，可以直接作为原料，用于有机合成。与现有方法相 比，更具工业化价值。下面结合具体实施方式对本专利技术进行详细描述。本专利技术的范围并不以具体实施方式为 限，而是由权利要求的范围加以限定。具体实施例方式实施例1以DMF为介质，碳酸钾为碱制备化合物(2):于千燥的圆底烧瓶中，加入119.0对氰基苯酚、100.0g 1,3-二溴丙垸、140.0g碳酸钾及 200mLDMF，加热至120。C，保温3.0h。将反应液倒入冰水中，边倒边搅拌，大量固体析出， 抽滤，水洗，干燥，得白色粉末状固体126.0g，收率90.6%,纯度(HPLC) 98.5%。实施例2以DMSO为介质，碳酸钠为碱制备化合物(3):操作同实施例l，以107g 1,4-二溴丁烷代替l，3-二溴丁垸,得白色粉末状固体135.0g，收 率92. 5%，纯度(HPLC) 98.7%。实施例3以乙二醇为介质，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种芳香二脒中间体二苯烷基醚的合成方法，包括以下步骤：　１）以氰基苯酚与二溴代烷烃为原料，以沸点大于１００℃的极性有机溶剂作介质，在碱作用下，于１００～２００℃高温下醚化反应生成二苯烷基醚；　２）将反应液直接或回收部分溶剂后倒入 冰水中搅拌，至析出二苯烷基醚；　３）将二苯烷基醚抽滤并洗涤、干燥，得目标中间体。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：史鲁秋，李华山，
申请(专利权)人：南京中狮化学品有限公司，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]