自噬关键调控蛋白Beclin-1片段多肽MP1在制备抗肾脏纤维化药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种源于自噬关键调控蛋白Beclin

【技术实现步骤摘要】
自噬关键调控蛋白Beclin
‑
1片段多肽MP1在制备抗肾脏纤维化药物中的应用


[0001]本专利技术属于医药
，涉及一种自噬关键调控蛋白Beclin
‑
1的片段多肽MP1的用途，具体涉及多肽MP1在预防或治疗肾脏纤维化中的应用。

技术介绍

[0002]纤维化可以影响所有的器官，已影响到全球四分之一的人口。在所有器官纤维化中，肾脏纤维化发病率仅次于肝脏纤维化，年发病率约1.21％。肾脏纤维化是所有慢性肾脏疾病(CKD)发展至终末期肾脏病(ESRD)的共同途径和病理改变，以细胞外基质(ECM)的大量累积和肾单位的功能丧失为特征。ECM的大量沉积会破坏肾脏实质结构，导致细胞功能障碍、实质瘢痕形成，最终发展为终末期肾脏病，并引起肾衰竭。肾脏纤维化不易检测，目前临床尚无可有效延缓或逆转纤维化的治疗方法，现有方案多限于透析和肾移植，严重影响患者生活质量，造成了巨大的经济和社会负担，亟需研发有效治疗药物。
[0003]越来越多的研究表明，上皮
‑
间充质转换(EMT)是肾脏纤维化进程中重要的推动因素。EMT是一个转分化过程，期间上皮细胞失去细胞极性、表型特征和细胞间粘附特性，转而获得部分间充质细胞特性。许多生长因子、细胞因子和信号通路可诱导EMT过程，其中WNT/β
‑
Catenin信号通路发挥着重要作用。通常情况下，WNT信号通路在胚胎发育和肿瘤发生过程中发挥重要作用。经典的WNT/β
‑
Catenin信号通路中，WNT与Frizzled和LRP5/6在细胞表面形成复合体，该复合体被激活后触发了多功能激酶GSK
‑
3β从调节性APC/Axin/GSK
‑
3β复合体上解离，提高了β
‑
Catenin的稳定性。而稳定的β
‑
catenin通过Rac1和其他因子转运入核，在细胞核内结合转录因子LEF/TCF，取代辅助抑制因子，进而调节WNT靶标基因的表达。研究表明，在CKD模型中，WNT信号通路相关的β
‑
Catenin,C
‑
Myc,Cyclin D1等细胞因子表达显著上调，WNT通路的激活能诱导肾小管上皮细胞去分化，激活EMT过程，进而促进了纤维化进程。
[0004]Li Wang等报道，通过shBECN1抑制Beclin
‑
1的表达水平，能够提高Lef1基因的表达和转录活性，下调WNT/β
‑
Catenin信号通路抑制蛋白DKK3和sfrp的表达水平，促进β
‑
Catenin从细胞质向细胞核的迁移，进而激活WNT通路。作为诱导自噬的关键调控蛋白Beclin
‑
1表达水平的上调会持续激活自噬反应。Man J Livingston等研究表明，小鼠单侧输尿管梗阻(UUO)模型中，肾脏近端小管的自噬持续激活会促进肾脏间质纤维化进程。

技术实现思路

[0005]本专利技术通过细胞水平和动物水平实验发现，源于自噬关键调控蛋白Beclin
‑
1片段的多肽MP1能有效抑制肾脏纤维化，在此基础上，本专利技术提出多肽MP1的应用。
[0006]多肽MP1是衍生自Beclin
‑
1蛋白BH3结构域112
‑
123位的多肽片段，其氨基酸序列为Leu
‑
Ser
‑
Arg
‑
Arg
‑
Met
‑
Lys
‑
Val
‑
Thr
‑
Gly
‑
Asp
‑
Leu
‑
Trp，目前仅报道了其诱导肿瘤细胞发生自噬的活性，本专利技术通过试验证明多肽MP1具有抗肾脏纤维化活性。
[0007]根据本专利技术具体实施方式的多肽MP1的应用，多肽MP1在制备抑制肾脏纤维化相关蛋白表达的药物中的应用，优选的，抑制肾脏纤维化相关蛋白包括α
‑
SMA、FN、COL和/或MMP2；优选的，抑制肾脏纤维化相关蛋白还包括α
‑
SMA、FN、COL、MMP2；优选的，抑制肾脏纤维化相关蛋白还包括Snail1和/或Vimentin。
[0008]根据本专利技术具体实施方式的多肽MP1的应用，多肽MP1在制备抑制肾脏纤维化相关基因表达的药物中的应用，优选的，抑制肾脏纤维化相关基因包括Acta2、Fn1、COL1A1和/或Mmp2；优选的，抑制肾脏纤维化相关基因还包括SNAI1和/或VIM。
[0009]根据本专利技术具体实施方式的多肽MP1的应用，多肽MP1在制备抑制TGF
‑
β/Smad通路相关基因表达的药物中的应用，优选的，TGF
‑
β/Smad通路相关基因包括CTNNB1、MYC和/或CCND1。
[0010]根据本专利技术具体实施方式的多肽MP1的应用，多肽MP1在制备抑制TGF
‑
β/Smad通路相关蛋白表达的药物中的应用，优选的，TGF
‑
β/Smad通路相关蛋白表达包括磷酸化Smad蛋白。
[0011]根据本专利技术具体实施方式的多肽MP1的应用，多肽MP1在制备抑制WNT/β
‑
Catenin通路相关基因表达的药物中的应用，优选的，WNT/β
‑
Catenin通路相关基因包括Ctnnb1、Myc、Ccnd1。
[0012]根据本专利技术具体实施方式的多肽MP1的应用，多肽MP1在制备抑制WNT/β
‑
Catenin通路相关蛋白表达的药物中的应用，优选的，WNT/β
‑
Catenin通路相关蛋白包括β
‑
Catenin、C
‑
Myc和/或Cyclin D1。
[0013]本专利技术提供自噬关键调控蛋白Beclin
‑
1片段多肽MP1在制备抗肾脏纤维化药物中的应用；优选的，所述肾脏纤维化包括肾间质纤维化，包括输尿管梗阻导致的肾间质纤维化。
[0014]本专利技术的再一目的在于提供用于治疗肾脏纤维化的制剂，所述制剂以多肽MP1作为活性成分，所述制剂为药物或药物组合物。
[0015]根据本专利技术具体实施方式的治疗肾脏纤维化的制剂，所述制剂的剂型为片剂、胶囊、颗粒剂、口服液、糖浆、滴丸、用于皮肤表面的油膏和药贴、气雾剂、鼻喷剂、栓剂、微球制剂、注射液剂型或冻干粉针剂中的一种。
[0016]上述制剂中可包括药物赋形剂、稀释剂或载体，并可通过任何适合的方式用于需要治疗的患者。其中，适合方式包括但不限于口服、直肠、鼻部、局部(包括口腔和舌下)、皮下或胃肠外(包括皮下、肌肉、静脉、皮内、鞘内)施用。
[0017]本专利技术的有益效果：
[0018]本专利技术通过实验证明，多肽MP1在细胞实验和小鼠动物实验中无明本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.自噬关键调控蛋白Beclin
‑
1片段多肽MP1在制备抗肾脏纤维化药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述多肽MP1的氨基酸序列为Leu
‑
Ser
‑
Arg
‑
Arg
‑
Met
‑
Lys
‑
Val
‑
Thr
‑
Gly
‑
Asp
‑
Leu
‑
Trp。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肾脏纤维化包括肾间质纤维化。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述肾间质纤维化为输尿管梗阻导致的肾间质纤维化。5.一种抗肾脏纤维化的制剂，其特征在于，所述制剂以多肽MP1作为活性成分，所述制剂为药物或药物组合物。6.根据权利要求5所述的抗肾脏...

【专利技术属性】
技术研发人员：王锐，张邦治，谢俊秋，张剑锋，冯小翠，杨润玲，
申请(专利权)人：兰州大学，
类型：发明
国别省市：