包含鸟苷酸环化酶C(GUCY2C)激动剂和短链脂肪酸或其前药的组合的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种药物组合物，其包含治疗有效量的鸟苷酸环化酶C(GUCY2C)激动剂和短链C2至C5脂肪酸和/或其盐和/或其前药的组合以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，还涉及一种通过向患有或有风险患有结肠直肠肿瘤发生和/或癌变和/或慢性肠道炎症和/或与囊性纤维化相关的胃肠临床表现的患者施用治疗有效量的GUCY2C激动剂和短链C2至C5脂肪酸或其盐或其前药的组合以预防和/或治疗结肠直肠肿瘤发生和/或癌变和/或慢性肠道炎症和/或与囊性纤维化相关的胃肠临床表现的方法。化相关的胃肠临床表现的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含鸟苷酸环化酶C(GUCY2C)激动剂和短链脂肪酸或其前药的组合的药物组合物


[0001]本专利技术涉及一种药物组合物，其包含治疗有效量的鸟苷酸环化酶C(GUCY2C)激动剂和短链C2至C5脂肪酸和/或其盐和/或其前药以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的组合，还涉及一种通过向患有或有风险患有结肠直肠肿瘤发生和/或癌变和/或慢性肠道炎症和/或与囊性纤维化相关的胃肠临床表现的患者施用治疗有效量的GUCY2C激动剂和短链C2至C5脂肪酸或其盐或其前药的组合以预防和/或治疗结肠直肠肿瘤发生和/或癌变和/或慢性肠道炎症和/或与囊性纤维化相关的胃肠临床表现的方法。

技术介绍

[0002]结肠直肠癌(CRC)是全球第四大癌症死亡原因，并且在大多数国家发病率呈上升趋势。大多数散发性CRC病例是由对有害环境因素(尤其是饮食)的反应中累积的基因改变引起的。饮食对CRC风险的令人信服的贡献和抗癌治疗中的许多未解决的挑战(例如，患者对化疗的反应不同，手术是治愈CRC患者的唯一可用方法)强调了对例如以有害饮食模式为特征的高危人群中CRC的早期和靶向预防的需要。
[0003]膳食纤维由一组不均一的复杂碳水化合物组成，这些碳水化合物不能被宿主消化，并且在厌氧条件下被结肠腔中的特定肠道细菌发酵成短链脂肪酸(SCFA)，例如乙酸、丙酸和丁酸。多项临床和实验研究为纤维降低结直肠癌风险提供了令人信服的证据(O
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Keefe SJD.Diet,microorganisms and their metabolites,and colon cancer.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2016；13:691
–
706)：例如，最近一项涵盖185项前瞻性试验和58项临床研究的汇总分析提供了纤维摄入与结直肠癌风险呈负相关的证据(Reynolds A,Mann J,Cummings J,Winter N,Mete E,Morenga LT.Carbohydrate quality and human health:a series of systematic reviews and meta
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analyses.The Lancet.2019；0)。关注汇总分析中的观察性研究，与最低摄入量相比，最高纤维摄入量与结直肠癌发病率显著降低相关(参见Reynolds等人，同上)。由于确定了膳食纤维和结直肠癌发病率之间存在线性剂量反应关系，作者建议成人每日纤维摄入量不低于25
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29g，并推测更高的摄入量将具有更大的保护作用(参见Reynolds等人，同上)。
[0004]源自纤维的SCFA丁酸盐是结肠上皮细胞(结肠细胞)的主要能量来源，是结肠细胞增殖和分化的主要调节剂，并且在结肠中具有有效的肿瘤抑制作用(参见O'Keefe同上)。丁酸(butyrate)(或分别为丁酸butyric acid)是一种短链单羧酸脂肪酸，属于挥发性脂肪酸(与乙酸和丙酸一起)。有两种异构体(正丁酸和异丁酸)，其中正丁酸在人类(和啮齿动物模型)的结肠腔中浓度很高。在环境温度下，正丁酸是液体形式，具有特征性的腐臭黄油气味，即使在非常低的浓度下，人类和许多动物物种都会注意到这种气味。在实验室条件下和实验性试验中，使用丁酸的钠盐或补充纤维的饮食来达到/模拟高水平的丁酸盐。由于丁酸盐在肠道中的有效吸收，口服施用丁酸钠不太可能促进结肠中的高丁酸盐浓度。作为向结肠上皮细胞提供丁酸盐的“天然方式”，纤维补充可能有效提供丁酸盐，但由于纤维的不同类
型和肠道微生物群组成的差异(例如，产生丁酸盐的细菌的数量高或低)，导致不同的效果。
[0005]前药三丁酸甘油酯在结肠的远端释放大量的丁酸盐。三丁酸甘油酯可能优于丁酸，因为它没有令人不快的气味或味道，并且在抑制肠道肿瘤发生和慢性肠道炎症方面表现出比丁酸钠(丁酸的钠盐)更有效的效果。三丁酸甘油酯最初是在20世纪20年代合成的，可通过化学品经销商购获得。三丁酸甘油酯是丁酸的酯，即由丁酸和甘油组成的酯，lUPAC名称为1,3
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二(丁酰氧基)丙
‑2‑
基丁酸酯。三丁酸甘油酯是一种亲脂性化合物，难溶于水。
[0006]在一项实验研究中，Donohoe等人将无菌野生型小鼠与含有或不含有产丁酸盐细菌溶纤维丁酸弧菌(Butyvibrio fibrisolvens)的肠道细菌的确定混合相关联，使小鼠保持低纤维或高纤维饮食，并使用氧化偶氮甲烷(AOM)和葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导结肠直肠肿瘤发生(Donohoe DR,Holley D,Collins LB,Montgomery SA,Whitmore AC,Hillhouse A,Curry KP,Renner SW,Greenwalt A,Ryan EP,等人Agnotobiotic mouse model demonstrates that dietary fiber protects against colorectal tumorigenesis in a microbiota
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and butyrate
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dependent manner.Cancer Discov.2014；4:1387
–
97)。接受高纤维饮食并定植有溶纤维丁酸弧菌(B.fibrisolvens)的小鼠在用氧化偶氮甲烷(AOM)和葡聚糖硫酸钠(DSS)处理后，与接受高纤维饮食但不含溶纤维丁酸弧菌的小鼠相比，表现出明显较少的结肠肿瘤。当小鼠接受低纤维饮食时，溶纤维丁酸弧菌定植的保护作用消失(参见Donohoe等人，同上)。第二个实验证实了这一点，其中与产生较少丁酸盐的等基因缺失突变体相比，野生型溶纤维丁酸弧菌以纤维依赖性方式防止结肠肿瘤形成(参见Donohoe等人，同上)。关键的是，另一组接受补充有三丁酸甘油酯(丁酸盐的稳定前药，其在肠道中显示延迟吸收)的饮食的小鼠，在AOM/DSS处理后在结肠中具有最低的肿瘤水平(参见Donohoe等人，同上)。
[0007]鸟苷酸环化酶C(GUCY2C)是跨膜鸟苷酸环化酶受体的成员，在整个肠道的肠上皮细胞的顶端表达。最初，GUCY2C被鉴定为由产肠毒素性大肠杆菌产生的细菌热稳定肠毒素STa的孤儿受体。STa毒素与GUCY2C的结合介导液体过度分泌至肠腔中导致大量腹泻，临床上也称为“旅行者腹泻(traveler
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sdiarrhea)”。在细胞水平，GUCY2C的激动剂触发三磷酸鸟苷(GTP)向环磷酸鸟苷(cGMP)的细胞内转化，从而激活囊性纤维化传导调节因子(CFTR)并抑制钠氢交换体3(NHE3)。这介导了进入肠腔的氯化物分泌的增加和从肠腔摄取的钠离子的减少，并导致促进肠腔中液体积聚的渗透梯度。
[0008]除STa毒素外，两种肠激素被鉴定为GUCY2C的配体：鸟苷素和尿鸟苷素。这些内源性肽由肠上皮细胞产生，并以自分泌或旁分泌的方式诱导GUCY2C信号传导。与STa毒素相比，鸟苷素(由GUC本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种药物组合物，其包含治疗有效量的鸟苷酸环化酶C(GUCY2C)激动剂和短链C2至C5脂肪酸和/或其盐和/或其前药的组合以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物包含一种或多种GUCY2C激动剂，所述激动剂选自由利那洛肽、普卡那肽、多卡那肽和STa毒素组成的组。3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述组合物包含一种或多种短链C2至C5脂肪酸(SCFA)和/或其盐和/或其前药，其选自由乙酸、乙酸盐、乙酸酯、丙酸、丙酸盐、丙酸酯、丁酸、丁酸盐例如丁酸钠、丁酸酯例如三丁酸甘油酯、戊酸、戊酸盐和戊酸酯组成的组。4.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包含一种或多种类法尼醇X受体(FXR)激动剂，优选地包含一种或多种胆汁酸和/或一种或多种胆汁酸衍生物，更优选其中所述一种或多种类法尼醇X受体(FXR)激动剂选自由鹅去氧胆酸(IUPAC:(R)
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(3R,5S,7R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)
‑
3,7
‑
二羟基
‑
10,13
‑
二甲基十六氢
‑
1H
‑
环戊[a]菲
‑
17
‑
基)戊酸)、胆酸(IUPAC:R)
‑4‑
((3R,5S,7R,8R,9S,10S,12S,13R,14S,17R)
‑
3,7,12
‑
三羟基
‑
10,13
‑
二甲基十六氢
‑
1H
‑
环戊[a]菲
‑
17
‑
基)戊酸)、脱氧胆酸(IUPAC:(3α,5β,12α,20R)
‑
3,12
‑
二羟基胆烷
‑
24
‑
酸)、石胆酸(IUPAC:(4R)
‑4‑
[(3R,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)
‑3‑
羟基
‑
10,13
‑
二甲基
‑
2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17
‑
十四氢
‑
1H
‑
环戊[a]菲
‑
17
‑
基]戊酸)、牛磺胆酸(IUPAC:2
‑
{[(3α,5β,7α,12α)
‑
3,7,12
‑
三羟基
‑
24
‑
氧代胆烷
‑
24
‑
基]氨基}乙磺酸)、熊去氧胆酸(IUPAC:(R)
‑4‑
((3R,5S,7S,8R,9S,10S,13R,14...

【专利技术属性】
技术研发人员：索伦，
申请(专利权)人：索伦，
类型：发明
国别省市：