根皮苷（Phlorizin）在抑制神经系统肿瘤上皮间质转化及恶性进展中的应用技术方案

本发明专利技术公开了根皮苷(Phlorizin)在抑制神经系统肿瘤上皮间质转化及恶性进展中的应用。本发明专利技术通过对神经系统肿瘤细胞系进行检测，发现FAM13A

【技术实现步骤摘要】
根皮苷(Phlorizin)在抑制神经系统肿瘤上皮间质转化及恶性进展中的应用


[0001]本专利技术涉及根皮苷(Phlorizin)用于抑制神经系统肿瘤上皮间质转化及恶性进展中的应用。属于医药


技术介绍

[0002]原发性恶性中枢神经系统肿瘤，具有异质性极强、生存期短、复发率高等特点。神经系统恶性肿瘤中胶质瘤是最主要的病理类型，其恶性程度高，侵袭性强。神经系统恶性肿瘤治疗采取以手术切除为主，放化疗为辅的综合治疗策略，但治疗效果欠佳，患者预后差。神经系统恶性肿瘤起源于神经上皮，不同类型的肿瘤在病理组织学形态、侵袭进展及临床预后结局有着很大的差异，而目前国际上较为公认的、有意义的肿瘤分型是根据不同基因的表达谱特征来区分不同肿瘤亚型。针对不同肿瘤亚型的基因表达谱特征差异挖掘潜在的靶向药物，可以完善患者的个体化治疗方案以获取最大收益，延长患者生存期。
[0003]上皮间质转化(Epithelial to mesenchymal transition，EMT)是细胞从上皮状态向间质状态转换，该过程使得细胞的迁移和侵袭能力增强，与多种肿瘤的恶性进展有关。神经系统肿瘤中存在EMT过程，间质样生长的肿瘤(间质型，Mesenchymal)有较高的恶性行为倾向，参与肿瘤的侵袭迁移和放化疗耐受等生物学活动，并呈现出N
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cadherin、Vimentin、β
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catenin等间充质标记物的过度表达。RNA选择性转录(AT，Alternative transcription)增加了RNA和编码蛋白的多样性，并参与了肿瘤的EMT、细胞增殖及凋亡等过程。研究发现FAM13A的转录本FAM13A
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001所翻译的蛋白具有两个独特的卷曲螺旋结构(Coiled coil domain，CCD)，并通过CCD结构域结合RanGAP1蛋白，进而激活AKT信号通路促进肿瘤的EMT，参与肿瘤的恶性进展。通过高通量药物筛选发现药物根皮苷(Phlorizin)能够通过特异性结合FAM13A
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001蛋白的CCD结构域，抑制AKT信号通路的激活，从而抑制肿瘤的EMT及恶性进展。对于FAM13A
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001高表达的肿瘤，根皮苷的治疗效果尤为明显。
[0004]因此，根皮苷药物的体内外应用将有助于提高患者的个体化治疗以获取最大效益，推动神经系统肿瘤精准治疗方案的发展。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供根皮苷在抑制神经系统肿瘤恶性进展中的应用。
[0006]为了达到上述目的，本专利技术采用了以下技术手段：
[0007]本专利技术通过对神经系统恶性肿瘤细胞系进行检测，发现FAM13A
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001表达水平和肿瘤的恶性进展相关。FAM13A
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001蛋白可通过结合RanGAP1参与激活AKT信号通路，从而促进神经系统肿瘤恶性进展。本专利技术通过分子结构预测发现FAM13A
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001转录本有两个CCD结构域，这两个结构域是和RanGAP1结合的关键位点。通过高通量药物虚拟筛选发现根皮苷能够拮抗CCD结构域与RanGAP1的结合从而抑制神经系统肿瘤上皮间质转化及恶性进展。因此，根皮苷可用于高表达FAM13A
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001的神经系统肿瘤患者的临床治疗。FAM13A
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001转录本的序
列记载在公开号为CN113862359A，专利技术名称为“FAM13A基因转录本在评估胶质母细胞瘤患者临床预后中的应用”的专利申请中。
[0008]在上述研究的基础上，本专利技术提出了根皮苷(Phlorizin)在制备抑制神经系统肿瘤上皮间质转化及恶性进展药物中的应用。
[0009]其中，优选的，所述的神经系统肿瘤为FAM13A
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001高表达的神经系统肿瘤。
[0010]其中，优选的，根皮苷通过特异性结合FAM13A
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001蛋白的两个卷曲螺旋结构(Coiled coil domain，CCD)，抑制FAM13A
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001蛋白与RanGAP1蛋白结合，下调RanGAP1蛋白活性，进而降低Ran对RhoA蛋白在细胞浆内的募集，抑制细胞内AKT信号通路活性，从而抑制神经系统肿瘤上皮间质转化(Epithelial to mesenchymal transition，EMT)及恶性进展。
[0011]其中，优选的，根皮苷药物能够有效通过血脑屏障，在肿瘤组织中富集，并对小鼠重要脏器的药物毒性作用较小。
[0012]其中，优选的，应用根皮苷后的神经系统肿瘤细胞增殖和侵袭能力减弱，凋亡增加。
[0013]相较于现有技术，本专利技术的有益效果是：
[0014]本专利技术通过对神经系统肿瘤细胞系进行检测，发现FAM13A
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001表达水平和肿瘤的恶性进展相关，根皮苷能够特异性结合FAM13A
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001从而抑制肿瘤的恶性进展。对于FAM13A
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001高表达的神经系统肿瘤，根皮苷的治疗效果尤为明显。本专利技术的提出为指导神经系统肿瘤患者的个体化治疗，优化治疗方案以达到最大的治疗效益提供了有效的技术手段，有助于提高脑神经系统肿瘤患者的总体生存期，推动神经系统肿瘤精准治疗方案的进展。
附图说明
[0015]图1为FAM13A
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001促进神经系统肿瘤的恶性进展实验结果；
[0016]其中：(A)FAM13A
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001对神经系统肿瘤细胞增殖能力的影响；(B)Transwell细胞侵袭实验检测过表达FAM13A
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001对神经系统肿瘤细胞侵袭能力的影响；(C)流式细胞术检测FAM13A
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001对肿瘤细胞凋亡的影响；(D)小动物体内研究验证过表达FAM13A
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001调控肿瘤生长大小和小鼠预后状况；
[0017]图2为FAM13A
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001调控AKT信号通路及神经系统肿瘤EMT进展实验结果；
[0018]其中：(A)FAM13A
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001调控AKT信号通路的激活水平及EMT进程；(B)过表达FAM13A
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001对EMT标记物蛋白水平的影响；
[0019]图3为FAM13A
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001调控AKT信号通路的机制；
[0020]其中：(A
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B)FAM13A
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001转录本翻译的蛋白能够和RanGAP1结合；(C
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D)FAM13A
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001促进RanGAP1对Ran的激活，并提高了Ran在胞浆中的浓度；(E)Ran在胞浆中能够募集并激活RhoA从而调控AKT信号通路；
[0021]图4为根皮苷特异性结合FAM13A
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001蛋白的实验结果；
[0022]其中：(A...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.根皮苷(Phlorizin)在制备抑制神经系统肿瘤上皮间质转化及恶性进展药物中的应用。2.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的神经系统肿瘤为FAM13A
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001高表达的神经系统肿瘤。3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，根皮苷通过特异性结合FAM13A
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001蛋白的两个卷曲螺旋结构(Coiledcoildomain，CCD)，抑制FAM13A
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001蛋白与RanGAP1蛋白结合，下调RanGAP1蛋白活性，进而...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡金全，孟祥祺，蒋传路，孙彭刚，
申请(专利权)人：哈尔滨医科大学，
类型：发明
国别省市：