【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于确定对象的妊娠相关状态的方法和系统
交叉引用
[0001]本申请要求于2020年8月13日提交的美国专利申请第63/065,130号、2020年12月31日提交的美国专利申请第63/132,741号、2021年4月2日提交的美国专利申请第63/170,151号和2021年4月8日提交的美国专利申请第63/172,249号的权益，其各自均通过引用整体并入本文。
技术介绍
[0002]每年，全球报告约1500万例早产，超过30万女性死于妊娠相关并发症诸如出血和高血压疾病如先兆子痫。早产可能影响多达约10％的妊娠，其中大多数是自发性早产。早产等妊娠相关并发症是新生儿死亡和以后生活中并发症的主要原因。此外，此类妊娠相关并发症会对母体健康造成负面的健康影响。
技术实现思路
[0003]目前，可能缺乏可用于许多妊娠相关并发症(诸如早产)的有意义的、临床上可行的诊断筛查或测试。因此，为了使妊娠尽可能安全，需要快速、准确的方法来鉴定和监测妊娠相关的状态，这些方法是无创的并且有成本效益的，以改善母婴健康。
[0004]本公开提供了通过处理获得自或来源于对象的无细胞生物样本来鉴定或监测妊娠相关状态的方法、系统和试剂盒。可以分析从对象获得的无细胞生物样本(例如血浆样本)以鉴定妊娠相关状态(其中可能包括，例如，测量妊娠相关状态的存在、不存在或相对评估)。此类对象可以包括具有一种或多种妊娠相关状态的对象和没有妊娠相关状态的对象。妊娠相关状态可以包括，例如，早产、足月产、胎龄、预产期(例如，对象的未出生婴儿或胎儿的预产期)、分...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于鉴定对象的妊娠相关状态的存在或易感性的方法，包括：测定来源于所述对象的无细胞生物样本中的转录物或代谢物以检测生物标志物集，以及使用经训练算法分析所述生物标志物集以确定所述妊娠相关状态的所述存在或易感性。2.根据权利要求1所述的方法，进一步包括测定来源于所述对象的所述无细胞生物样本中的所述转录物以检测所述生物标志物集。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述转录物通过核酸测序进行测定。4.根据权利要求1所述的方法，进一步包括测定来源于所述对象的所述无细胞生物样本中的所述代谢物以检测所述生物标志物集。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述代谢物通过代谢组学测定进行测定。6.一种用于鉴定对象的妊娠相关状态的存在或易感性的方法，进一步包括：测定来源于所述对象的无细胞生物样本以检测生物标志物集，以及使用经训练算法分析所述生物标志物集，从而以至少约80％的精度确定至少三种不同的妊娠相关状态的集之中的所述妊娠相关状态的所述存在或易感性。7.根据权利要求1
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6中任一项所述的方法，其中所述妊娠相关状态选自早产、足月产、胎龄、预产期、分娩发作、妊娠相关高血压病症、先兆子痫、子痫、妊娠期糖尿病、所述对象的胎儿的先天性病症、异位妊娠、自然流产、死产、产后并发症、妊娠剧吐、分娩时出血或出血过多、胎膜早破、早产胎膜早破、前置胎盘、宫内/胎儿生长受限、巨大儿、新生儿状况，以及胎儿发育阶段或状态。8.根据权利要求6所述的方法，其中所述妊娠相关状态是早产亚型，并且其中所述至少三种不同的妊娠相关状态包括至少两种不同的早产亚型。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述早产亚型是早产分子亚型，并且其中所述至少两种不同的早产亚型包括至少两种不同的早产分子亚型。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述早产分子亚型选自既往的早产、自发性早产、种族特异性早产风险和早产胎膜早破(PPROM)的病史。11.根据权利要求6所述的方法，进一步包括至少部分地基于所述妊娠相关状态的所述存在或易感性来鉴定所述对象的临床干预。12.根据权利要求9所述的方法，其中所述临床干预选自多个临床干预。13.根据权利要求6所述的方法，其中所述生物标志物集包括与预产期相关联的基因组位点，其中所述基因组位点选自表1、表7和表10中列出的基因。14.根据权利要求6所述的方法，其中所述生物标志物集包括与胎龄相关联的基因组位点，其中所述基因组位点选自表2中列出的基因、表3中列出的基因、表4中列出的基因、表23中列出的基因、表24中列出的基因、表25中列出的基因和表26中列出的基因。15.根据权利要求6所述的方法，其中所述生物标志物集包括与早产相关联的基因组位点，其中所述基因组位点选自表5中列出的基因、表6中列出的基因、表8中列出的基因、表12中列出的基因、表14中列出的基因、表20中列出的基因、表21中列出的基因、表34中列出的基因、表40中列出的基因、表41中列出的基因、表42中列出的基因、表43中列出的基因、表44中列出的基因、表45中列出的基因、表46中列出的基因、表47中列出的基因、RAB27B、RGS18、CLCN3、B3GNT2、COL24A1、CXCL8和PTGS2。16.根据权利要求6所述的方法，其中所述妊娠相关状态是先兆子痫亚型，并且其中所
述至少三种不同的妊娠相关状态包括至少两种不同的先兆子痫亚型。17.根据权利要求16所述的方法，其中所述先兆子痫亚型是先兆子痫分子亚型，并且其中所述至少两种不同的先兆子痫亚型包括至少两种不同的先兆子痫分子亚型。18.根据权利要求16所述的方法，其中所述先兆子痫分子亚型选自慢性或原有高血压的病史、妊娠高血压的存在或病史、轻度先兆子痫的存在或病史(例如，分娩大于34周胎龄)、重度先兆子痫的存在或病史(分娩小于34周胎龄)、子痫的存在或病史，以及HELLP综合征的存在或病史。19.根据权利要求6所述的方法，进一步包括至少部分地基于所述妊娠相关状态的所述存在或易感性来鉴定所述对象的临床干预。20.根据权利要求19所述的方法，其中所述临床干预选自多个临床干预。21.根据权利要求6所述的方法，其中所述生物标志物集包括与先兆子痫相关联的基因组位点，其中所述基因组位点选自表15中列出的基因、表17中列出的基因、表18中列出的基因、表19中列出的基因、表27中列出的基因、表33中列出的基因、CLDN7、PAPPA2、SNORD14A、PLEKHH1、MAGEA10、TLE6和FABP1。22.根据权利要求6所述的方法，其中所述生物标志物集包括与胎儿器官发育相关联的基因组位点。23.根据权利要求6所述的方法，其中所述生物标志物集包括与胎儿器官发育相关联的基因组位点，并且其中所述胎儿器官为至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7或至少8种特定的胎儿器官组织类型，所述胎儿器官组织类型选自心脏、小肠、大肠、视网膜、前额叶皮层、中脑、肾脏和食道。24.根据权利要求6所述的方法，其中所述生物标志物集包括与胎儿器官发育相关联的基因组位点，其中所述基因组位点选自表29中列出的基因。25.根据权利要求6所述的方法，其中所述生物标志物集包括与妊娠期糖尿病相关联的基因组位点，其中所述基因组位点选自表36中列出的基因、表37中列出的基因、表38中列出的基因和表39中列出的基因。26.根据权利要求13
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24中任一项所述的方法，其中所述生物标志物集包括至少5个不同的基因组位点。27.根据权利要求13
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24中任一项所述的方法，其中所述生物标志物集包括至少10个不同的基因组位点。28.根据权利要求13
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24中任一项所述的方法，其中所述生物标志物集包括至少25个不同的基因组位点。29.根据权利要求13
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24中任一项所述的方法，其中所述生物标志物集包括至少50个不同的基因组位点。30.根据权利要求13
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24中任一项所述的方法，其中所述生物标志物集包括至少100个不同的基因组位点。31.根据权利要求13
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24中任一项所述的方法，其中所述生物标志物集包括至少150个不同的基因组位点。32.一种用于鉴定或监测对象的妊娠相关状态的存在或易感性的方法，包括：(a)使用第一测定来处理来源于所述对象的无细胞生物样本，以生成第一数据集；
(b)使用第二测定来处理来源于所述对象的阴道或宫颈生物样本，以生成包括所述阴道或宫颈生物样本的微生物组谱的第二数据集；(c)使用经训练算法处理至少所述第一数据集和所述第二数据集以确定所述妊娠相关状态的所述存在或易感性，所述经训练算法在至少50个独立样本上具有至少约80％的准确率；以及(d)以电子方式输出指示所述对象的所述妊娠相关状态的所述存在或易感性的报告。33.根据权利要求31所述的方法，其中所述第一测定包括使用来源于所述无细胞生物样本的无细胞核糖核酸(cfRNA)分子来生成转录组学数据，使用来源于所述无细胞生物样本的转录产物来生成转录产物数据，使用来源于所述无细胞生物样本的无细胞脱氧核糖核酸(cfDNA)分子来生成基因组数据和/或甲基化数据，使用来源于所述第一无细胞生物样本的蛋白质来生成蛋白质组学数据，或使用来源于所述第一无细胞生物样本的代谢物来生成代谢组学数据。34.根据权利要求31所述的方法，其中所述无细胞生物样本来自所述对象的血液。35.根据权利要求31所述的方法，其中所述无细胞生物样本来自所述对象的尿液。36.根据权利要求31所述的方法，其中所述第一数据集包括与所述妊娠相关状态相关联的第一生物标志物集。37.根据权利要求35所述的方法，其中所述第二数据集包括与所述妊娠相关状态相关联的第二生物标志物集。38.根据权利要求36所述的方法，其中所述第二生物标志物集不同于所述第一生物标志物集。39.根据权利要求31所述的方法，其中所述妊娠相关状态选自早产、足月产、胎龄、预产期、分娩发作、妊娠相关高血压病症、子痫、妊娠期糖尿病、所述对象的胎儿的先天性病症、异位妊娠、自然流产、死产、产后并发症、妊娠剧吐、分娩时出血或出血过多、胎膜早破、早产胎膜早破、前置胎盘、宫内/胎儿生长受限、巨大儿、新生儿状况，以及胎儿发育阶段或状态。40.根据权利要求38所述的方法，其中所述妊娠相关状态包括早产。41.根据权利要求38所述的方法，其中所述妊娠相关状态包括胎龄。42.根据权利要求31所述的方法，其中所述无细胞生物样本选自无细胞核糖核酸(cfRNA)、无细胞脱氧核糖核酸(cfDNA)、无细胞胎儿DNA(cffDNA)、血浆、血清、尿液、唾液、羊水及其衍生物。43.根据权利要求31所述的方法，其中所述无细胞生物样本是使用乙二胺四乙酸(EDTA)收集管、无细胞RNA收集管或无细胞脱氧核糖核酸(DNA)收集管而获得自或来源于所述对象。44.根据权利要求31所述的方法，进一步包括对所述对象的全血样本进行分级分离以获得所述无细胞生物样本。45.根据权利要求31所述的方法，其中所述第一测定包括无细胞核糖核酸(cfRNA)测定或代谢组学测定。46.根据权利要求44所述的方法，其中所述代谢组学测定包括靶向质谱(MS)或免疫测定。47.根据权利要求31所述的方法，其中所述无细胞生物样本包括无细胞核糖核酸
(cfRNA)或尿液。48.根据权利要求31所述的方法，其中所述第一测定或所述第二测定包括定量聚合酶链反应(qPCR)。49.根据权利要求31所述的方法，其中所述第一测定或所述第二测定包括被配置为在家庭环境中进行的家用测试。50.根据权利要求31所述的方法，其中所述经训练算法以至少约80％的灵敏度确定所述对象的所述妊娠相关状态的所述存在或易感性。51.根据权利要求31所述的方法，其中所述经训练算法以至少约90％的灵敏度确定所述对象的所述妊娠相关状态的所述存在或易感性。52.根据权利要求31所述的方法，其中所述经训练算法以至少约95％的灵敏度确定所述对象的所述妊娠相关状态的所述存在或易感性。53.根据权利要求31所述的方法，其中所述经训练算法以至少约70％的阳性预测值(PPV)确定所述对象的所述妊娠相关状态的所述存在或易感性。54.根据权利要求31所述的方法，其中所述经训练算法以至少约80％的阳性预测值(PPV)确定所述对象的所述妊娠相关状态的所述存在或易感性。55.根据权利要求31所述的方法，其中所述经训练算法以至少约90％的阳性预测值(PPV)确定所述对象的所述妊娠相关状态的所述存在或易感性。56.根据权利要求31所述的方法，其中所述经训练算法以至少约0.90的曲线下面积(AUC)确定所述对象的所述妊娠相关状态的所述存在或易感性。57.根据权利要求31所述的方法，其中所述经训练算法以至少约0.95的曲线下面积(AUC)确定所述对象的所述妊娠相关状态的所述存在或易感性。58.根据权利要求31所述的方法，其中所述经训练算法以至少约0.99的曲线下面积(AUC)确定所述对象的所述妊娠相关状态的所述存在或易感性。59.根据权利要求31所述的方法，其中所述对象针对以下一项或多项是无症状的：早产、分娩发作、妊娠相关高血压病症、子痫、妊娠期糖尿病、所述对象的胎儿的先天性病症、异位妊娠、自然流产、死产、产后并发症、妊娠剧吐、分娩时出血或出血过多、胎膜早破、早产胎膜早破、前置胎盘、宫内/胎儿生长受限、巨大儿、新生儿状况，以及异常胎儿发育阶段或状态。60.根据权利要求31所述的方法，其中所述经训练算法使用至少约10个与所述妊娠相关状态的所述存在或易感性相关联的独立训练样本进行训练。61.根据权利要求31所述的方法，其中所述经训练算法使用不多于约100个与所述妊娠相关状态的所述存在或易感性相关联的独立训练样本进行训练。62.根据权利要求31所述的方法，其中所述经训练算法使用与所述妊娠相关状态的存在或易感性相关联的第一独立训练样本集和与所述妊娠相关状态的不存在或无易感性相关联的第二独立训练样本集进行训练。63.根据权利要求31所述的方法，其中(c)包括使用所述经训练算法或另一种经训练的算法来处理所述对象的临床健康数据集，以确定所述妊娠相关状态的所述存在或易感性。64.根据权利要求31所述的方法，其中(a)包括(i)使所述无细胞生物样本经受足以分离、富集或提取核糖核酸(RNA)分子、脱氧核糖核酸(DNA)分子、蛋白质或代谢物的集的条
件，以及(ii)使用所述第一测定分析所述RNA分子、DNA分子、蛋白质或代谢物的集，以生成所述第一数据集。65.根据权利要求63所述的方法，进一步包括从所述无细胞生物样本中提取核酸分子集，以及对所述核酸分子集进行测序以生成测序读数集，其中所述第一数据集包括所述测序读数集。66.根据权利要求31所述的方法，其中(b)包括(i)使所述阴道或宫颈生物样本经受于足以分离、富集或提取微生物群的条件，以及(ii)使用所述第二测定分析所述微生物群以生成所述第二数据集。67.根据权利要求64所述的方法，其中所述测序是大规模平行测序。68.根据权利要求64所述的方法，其中所述测序包括核酸扩增。69.根据权利要求67所述的方法，其中所述核酸扩增包括聚合酶链反应(PCR)。70.根据权利要求68所述的方法，其中所述测序包括使用实质上同时的逆转录(RT)和聚合酶链反应(PCR)。71.根据权利要求64所述的方法，进一步包括使用探针，所述探针被配置为选择性地富集对应于一个或多个基因组位点的分组的所述核酸分子集。72.根据权利要求70所述的方法，其中所述探针是核酸引物。73.根据权利要求70所述的方法，其中所述探针具有与所述一个或多个基因组位点的所述分组的核酸序列互补的序列。74.根据权利要求70所述的方法，其中所述一个或多个基因组位点的所述分组包括至少一个基因组位点，所述基因组位点选自ACTB、ADAM12、ALPP、ANXA3、APLF、ARG1、AVPR1A、CAMP、CAPN6、CD180、CGA、CGB、CLCN3、CPVL、CSH1、CSH2、CSHL1、CYP3A7、DAPP1、DCX、DEFA4、DGCR14、ELANE、ENAH、EPB42、FABP1、FAM212B
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AS1、FGA、FGB、FRMD4B、FRZB、FSTL3、GH2、GNAZ、HAL、HSD17B1、HSD3B1、HSPB8、Immune、ITIH2、KLF9、KNG1、KRT8、LGALS14、LTF、LYPLAL1、MAP3K7CL、MEF2C、MMD、MMP8、MOB1B、NFATC2、OTC、P2RY12、PAPPA、PGLYRP1、PKHD1L1、PKHD1L1、PLAC1、PLAC4、POLE2、PPBP、PSG1、PSG4、PSG7、PTGER3、RAB11A、RAB27B、RAP1GAP、RGS18、RPL23AP7、S100A8、S100A9、S100P、SERPINA7、SLC2A2、SLC38A4、SLC4A1、TBC1D15、VCAN、VGLL1、B3GNT2、COL24A1、CXCL8和PTGS2。75.根据权利要求70所述的方法，其中所述一个或多个基因组位点的所述分组包括至少5个不同的基因组位点。76.根据权利要求70所述的方法，其中所述一个或多个基因组位点的所述分组包括至少10个不同的基因组位点。77.根据权利要求70所述的方法，其中所述一个或多个基因组位点的所述分组包括与早产相关联的基因组位点，其中所述基因组位点选自ADAM12、ANXA3、APLF、AVPR1A、CAMP、CAPN6、CD180、CGA、CGB、CLCN3、CPVL、CSH2、CSHL1、CYP3A7、DAPP1、DGCR14、ELANE、ENAH、FAM212B
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AS1、FRMD4B、GH2、HSPB8、Immune、KLF9、KRT8、LGALS14、LTF、LYPLAL1、MAP3K7CL、MMD、MOB1B、NFATC2、P2RY12、PAPPA、PGLYRP1、PKHD1L1、PKHD1L1、PLAC1、PLAC4、POLE2、PPBP、PSG1、PSG4、PSG7、RAB11A、RAB27B、RAP1GAP、RGS18、RPL23AP7、TBC1D15、VCAN、VGLL1、B3GNT2、COL24A1、CXCL8和PTGS2。78.根据权利要求70所述的方法，其中所述一个或多个基因组位点的所述分组包括与
胎龄相关联的基因组位点，其中所述基因组位点选自ACTB、ADAM12、ALPP、ANXA3、ARG1、CAMP、CAPN6、CGA、CGB、CSH1、CSH2、CSHL1、CYP3A7、DCX、DEFA4、EPB42、FABP1、FGA、FGB、FRZB、FSTL3、GH2、GNAZ、HAL、HSD17B1、HSD3B1、HSPB8、ITIH2、KNG1、LGALS14、LTF、MEF2C、MMP8、OTC、PAPPA、PGLYRP1、PLAC1、PLAC4、PSG1、PSG4、PSG7、PTGER3、S100A8、S100A9、S100P、SERPINA7、SLC2A2、SLC38A4、SLC4A1、VGLL1、RAB27B、RGS18、CLCN3、B3GNT2、COL24A1、CXCL8和PTGS2。79.根据权利要求70所述的方法，其中所述一个或多个基因组位点的所述分组包括与预产期相关联的基因组位点，其中所述基因组位点选自表1、表7和表10中列出的基因。80.根据权利要求70所述的方法，其中所述一个或多个基因组位点的所述分组包括与胎龄相关联的基因组位点，其中所述基因组位点选自表2中列出的基因、表3中列出的基因、表4中列出的基因、表23中列出的基因、表24中列出的基因、表25中列出的基因和表26中列出的基因。81.根据权利要求70所述的方法，其中所述一个或多个基因组位点的所述分组包括与早产相关联的基因组位点，其中所述基因组位点选自表5中列出的基因、表6中列出的基因、表8中列出的基因、表12中列出的基因、表14中列出的基因、表20中列出的基因、表21中列出的基因、表34中列出的基因、表40中列出的基因、表41中列出的基因、表42中列出的基因、表43中列出的基因、表44中列出的基因、表45中列出的基因、表46中列出的基因、表47中列出的基因、RAB27B、RGS18、CLCN3、B3GNT2、COL24A1、CXCL8和PTGS2。82.根据权利要求70所述的方法，其中所述一个或多个基因组位点的所述分组包括与先兆子痫相关联的基因组位点，其中所述基因组位点选自表15中列出的基因、表17中列出的基因、表18中列出的基因、表19中列出的基因、表27中列出的基因、表33中列出的基因、CLDN7、PAPPA2、SNORD14A、PLEKHH1、MAGEA10、TLE6和FABP1。83.根据权利要求70所述的方法，其中所述生物标志物集包括与胎儿器官发育相关联的基因组位点。84.根据权利要求70所述的方法，其中所述生物标志物集包括与胎儿器官发育相关联的基因组位点，并且其中所述胎儿器官为至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7或至少8种特定的胎儿器官组织类型，所述胎儿器官组织类型选自心脏、小肠、大肠、视网膜、前额叶皮层、中脑、肾脏和食道。85.根据权利要求70所述的方法，其中所述一个或多个基因组位点的所述分组包括与胎儿器官发育相关联的基因组位点，其中所述基因组位点选自表29中列出的基因。86.根据权利要求78
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84中任一项所述的方法，其中所述一个或多个基因组位点的所述分组包括至少5个不同的基因组位点。87.根据权利要求78
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84中任一项所述的方法，其中所述一个或多个基因组位点的所述分组包括至少10个不同的基因组位点。88.根据权利要求78
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84中任一项所述的方法，其中所述一个或多个基因组位点的所述分组包括至少25个不同的基因组位点。89.根据权利要求78
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84中任一项所述的方法，其中所述一个或多个基因组位点的所述分组包括至少50个不同的基因组位点。90.根据权利要求78
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84中任一项所述的方法，其中所述一个或多个基因组位点的所述
分组包括至少100个不同的基因组位点。91.根据权利要求78
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84中任一项所述的方法，其中所述一个或多个基因组位点的所述分组包括至少150个不同的基因组位点。92.根据权利要求31所述的方法，其中所述无细胞生物样本在没有核酸分离、富集或提取的情况下进行处理。93.根据权利要求31所述的方法，其中所述报告呈现在用户的电子设备的图形用户界面上。94.根据权利要求92所述的方法，其中所述用户是所述对象。95.根据权利要求31所述的方法，进一步包括确定所述对象的所述妊娠相关状态的所述存在或易感性的所述确定的似然性。96.根据权利要求31所述的方法，其中所述经训练算法包括监督机器学习算法。97.根据权利要求95所述的方法，其中所述监督机器学习算法包括深度学习算法、支持向量机(SVM)、神经网络或随机森林。98.根据权利要...
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