含DNA损伤修复抑制剂的药物混合物及混合方法、用途技术

本发明专利技术公开了含DNA损伤修复抑制剂的药物混合物及混合方法、用途，涉及医药技术领域。该药物组合物，包含PRMT5抑制剂；还包含有PARP抑制剂和/或熊果酸衍生物，以及一种或多种可药用的赋形剂、稀释剂或载体。本发明专利技术提供的DNA损伤修复抑制剂和PRMT5抑制剂的药物组合，并采用熊果酸衍生物联合PRMT5抑制剂联合治疗方案，对肿瘤细胞有更强的抑制作用，且效果显著优于单独用药，DNA损伤修复抑制剂和熊果酸衍生物均能够有效增加PRMT5抑制剂的药效。生物均能够有效增加PRMT5抑制剂的药效。生物均能够有效增加PRMT5抑制剂的药效。

【技术实现步骤摘要】
含DNA损伤修复抑制剂的药物混合物及混合方法、用途


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及含DNA损伤修复抑制剂的药物混合物及混合方法、用途。

技术介绍

[0002]研究表明PRMT5抑制剂具有潜在的抗肿瘤作用。目前PRMT5抑制剂开发及发展取得飞速进展，其中有些抑制剂进入临床研究阶段。但仍有一部分肿瘤患者对其不敏感。如何提高PRMT5抑制剂对于肿瘤患者的疗效是本领域亟需解决的问题。本专利技术的目的是提供一种针对三阴性乳腺癌患者的联合治疗方案，具体是对于三阴性乳腺癌患者使用PARP抑制剂联合PRMT5抑制剂，从而提高PRMT5抑制剂的疗效。

技术实现思路

[0003]本专利技术的目的在于提供含DNA损伤修复抑制剂的药物混合物及混合方法、用途，并采用熊果酸衍生物联合PRMT5抑制剂联合治疗方案，对肿瘤细胞有更强的抑制作用，且效果显著优于单独用药，DNA损伤修复抑制剂和熊果酸衍生物均能够有效增加PRMT5抑制剂的药效。
[0004]本专利技术为实现上述目的所采取的技术方案为：本专利技术公开熊果酸衍生物联合PRMT5抑制剂在制备预防或治疗实体肿瘤的药物中的用途。
[0005]本专利技术又提供了DNA损伤修复抑制剂联合PRMT5抑制剂在制备预防或治疗实体肿瘤的药物中的用途。
[0006]本专利技术还提供了熊果酸衍生物、PARP抑制剂联合PRMT5抑制剂在制备预防或治疗实体肿瘤的药物中的用途。本专利技术提供了熊果酸衍生物和/或PARP抑制剂联合PRMT5的两药联合方案用于肿瘤治疗，通过生物学活性分析后发现PARP抑制剂预处理后PRMT5抑制剂对三阴性乳腺癌细胞系Hs578t以及SUM159有更强的抑制作用，且效果显著优于单独用药，具有相加或协同增强效应。同时，通过Bliss模型量化实验证明使用的药物组合为协同作用；并且两者联合使用在皮下荷瘤的三阴性乳腺癌PDX模型中的体内药效作用更佳。相比传统用单药治疗，能够有效降低单药的作用浓度，避免或降低因只使用单药治疗的复发性以及获得性耐药事件的发生。本专利技术的抗肿瘤药物组合物为抗肿瘤治疗或预防提供了新的思路，具有巨大的应用前景。
[0007]需要说明的是，上述DNA损伤修复抑制剂选自PARP抑制剂、ATR抑制剂、WEE1抑制剂、ATM抑制剂、CHK1/2抑制剂、DNA
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PK抑制剂中的一种。
[0008]具体的，PARP抑制剂选自Olaparib、Veliparib、Talazoparib、Niraparib、Rucaparib中的一种；ATR抑制剂选自elimusertib、M6620和AZD6738中的一种；WEE1抑制剂选自ZN
‑
c3、AZD1775中的一种；ATM抑制剂选自AZD0156；CHK1/2抑制剂选自LY2606368、LY2603618、MK
‑
8776、PF
‑
00477736、AZD7762、CBP501、PF
‑
477736、XL844、SRA737、GDC
‑
0575、
LY2880070中的一种；DNA
‑
PK抑制剂选自AZD
‑
7648、BR2002、BR101801、CC
‑
115中的一种。
[0009]本专利技术进一步公开了PARP抑制剂联合PRMT5抑制剂在制备预防或治疗实体肿瘤的药物中的用途。
[0010]优选地，PARP抑制剂联合PRMT5抑制剂在制备预防或治疗三阴性乳腺癌的药物中的用途。
[0011]需要说明的是，PARP抑制剂选自Olaparib、Veliparib、Talazoparib、Niraparib、Rucaparib中的一种。
[0012]需要说明的是，PRMT5抑制剂选自GSK3326595、AMG
‑
193、MRTX1719、TNG
‑
908、PF
‑
069399999、PRT543、PRT811、SH
‑
3765、Onametostat、SCR
‑
6920、SKL27969、SYHX2001、AGX323、BRD0639、C220、DS
‑
437、DW14800、GSK3203591、GSK3235025、JBI
‑
778、LLY
‑
283、MRTX9768、MS4322、MS4369、MS4370、PF
‑
06855800中的一种。
[0013]需要说明的是，实体肿瘤包括良性实体瘤和恶性实体瘤。
[0014]进一步的，良性实体瘤主要包括错构瘤、平滑肌瘤、血管瘤、淋巴管瘤，还有各种腺瘤和腺瘤性息肉等；恶性实体瘤包括霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、胰腺癌，还有头颈部恶性肿瘤、泌尿系统恶性肿瘤、子宫内膜癌、子宫颈癌、骨肉瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、甲状腺癌、肝母细胞瘤、肾母细胞瘤等。
[0015]需要说明的是，PRMT5抑制剂的剂量范围选自体内10~100mg；进一步的可以是10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg或100mg。
[0016]需要说明的是，PAPR抑制剂的剂量范围选自体内10~100mg；进一步的可以是10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg或100mg。
[0017]需要说明的是，熊果酸衍生物的剂量范围选自体内10~100mg；进一步的可以是10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg或100mg。
[0018]需要说明的是，联合的给药途径选自经口给药、胃肠外给药、经皮给药，所述胃肠外给药包括但不限于静脉注射、皮下注射、肌肉注射。
[0019]本专利技术还公开了一种药物组合物，包含PRMT5抑制剂，还包含有PARP抑制剂和/或熊果酸衍生物，以及一种或多种可药用的赋形剂、稀释剂或载体。
[0020]进一步需要说明的是，上述载体包括纳米载体。
[0021]需要说明的是，上述包覆药剂的纳米载体的制备方法，包括：取葡聚糖与Fmoc
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NH
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PHis
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COOH、大叶菜酸通过酯化反应制备得到胶束复合物；取胶束复合物与药剂复混，之后采用红细胞膜、小鼠4T1肿瘤细胞膜对胶束复合物进行膜包覆处理得到包覆药剂的纳米载体。本专利技术构建了纳米级药物载体，采用大叶菜酸与葡聚糖、聚组氨酸等其它组分复配，制备得到胶束复合物，然后采用红细胞膜以及肿瘤细胞膜包覆在胶束复合物表面，获得纳米载体，能够有效携带药剂，载体的包封率明显增加，其载药能力得到改善；将药剂负载于载体后，够有效增强药剂的疗效，进一步增强了药剂在皮下荷瘤的三阴性乳腺癌PDX模型中的体内药效，增加对肿瘤细胞增殖的抑制效果本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.熊果酸衍生物、PARP抑制剂联合PRMT5抑制剂在制备预防或治疗实体肿瘤的药物中的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述PARP抑制剂选自Olaparib、Veliparib、Talazoparib、Niraparib、Rucaparib中的一种。3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的PRMT5抑制剂选自GSK3326595、AMG
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193、MRTX1719、TNG
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908、PF
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069399999、PRT543、PRT811、SH
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3765、Onametostat、SCR
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6920、SKL27969、SYHX2001、AGX323、BRD0639、C220、DS
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437、DW14800、GSK3203591、GSK3235025、JBI
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778、LLY
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283、MRTX9768、MS4322、MS4369、MS4370、PF

【专利技术属性】
技术研发人员：王晓稼，张子文，张舍予，吴芩，
申请(专利权)人：浙江省肿瘤医院，
类型：发明
国别省市：