使用Pelorol衍生物治疗SHIP1介导的疾病的方法技术

本公开提供了式I的化合物及其可药用盐、溶剂化物和/或衍生物。此外，本公开还提供了治疗由SHIP1介导的或能通过SHIP1激活治疗的疾病、障碍或病症的方法，所述方法包括施用式I的化合物或其可药用盐、溶剂化物或衍生物。所述式I的化合物或其可药用盐、溶剂化物或衍生物可用于治疗SHIP1介导的疾病、障碍或病症，包括炎性肠病(IBD)、克罗恩病、溃疡性结肠炎、多发性骨髓瘤、肝损伤、急性肝炎和重症脓毒症。急性肝炎和重症脓毒症。急性肝炎和重症脓毒症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用Pelorol衍生物治疗SHIP1介导的疾病的方法


[0001]本公开涉及化合物及其在治疗SHIP1介导的疾病、障碍或病症例如炎性肠病(IBD)、克罗恩病、溃疡性结肠炎、多发性骨髓瘤、肝损伤、急性肝炎和重症脓毒症中的用途。

技术介绍

[0002]含Src同源2结构域的肌醇5
′‑
磷酸酶1(SHIP1)和SHIP2两者都是在哺乳动物细胞中重要的磷酸酶，它们控制包括PI3K/Akt通路在内的各种不同细胞信号传导通路和白介素
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10(IL
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10)的产生。这些细胞信号传导通路参与由SHIP1介导的大量疾病和病症。
[0003]多发性骨髓瘤(MM)是第二常见的血液系统恶性肿瘤(Naymagon 2016)，其是一种浆细胞赘生物，特征是骨髓(BM)中恶性B细胞和相关单克隆免疫球蛋白的增加(Kuehl 2002)。尽管目前存在包括高剂量化疗和干细胞移植在内的治疗选项，但绝大多数患者经历疾病复发，这由于耐药性的发展仍然是无法治愈的(Naymagon 2016，Abramson 2018，Harding 2019)。
[0004]MM细胞与BM微环境之间的细胞
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细胞和细胞因子介导的相互作用，通过激活包括Ras/Raf/Erk、Jak2/STAT3和PI3K/Akt通路在内的许多信号传导级联来支持增殖、存活和耐药性(在Harding 2019中综述)，因此存在治疗性干预的大量潜在靶点。通过PI3K/Akt级联的信号传导对于赘生性浆细胞克隆的存活和扩增以及耐药性的发展是重要的(Hu 2018,Zhu 2015,Hideshima 2001,Qiang 2002,Tu 2000,Hsu 2001,Mitsiades 2002)。PI3K的激活导致质膜中磷脂酰肌醇
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3,4,5
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三磷酸(PIP3)的产生，导致Akt和其他含有普列克底物蛋白同源(PH)结构域的蛋白质的膜募集和激活(Zhu2015)。在MM中，丝氨酸/苏氨酸激酶Akt及其下游效应物的磷酸化水平与疾病的进展相关(Hsu 2001，Alkan 2002)，并且已显示Akt和下游哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)的抑制剂在体外和体内诱导凋亡(Hideshima 2006，Frost 2004，Hideshima 2007)。因此，抑制PI3K/Akt信号传导是用于MM治疗的一种有希望的方法。
[0005]正常条件下，通过调控生成PIP3的PI3K和水解PIP3的肌醇脂磷酸酶两者的活性，细胞PIP3水平受到严格控制。存在两种主要的降解PIP3的磷酸酶：产生PI
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4,5
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P2的3
′‑
磷酸酶PTEN和产生PI
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3,4
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P2的5
′‑
磷酸酶SHIP1和SHIP2(Vivanco 2002)。PTEN和SHIP2在所有细胞中表达，而SHIP1仅在造血细胞中表达。PTEN是一种已知的肿瘤抑制物(Steck 1997，Li 1997)，并且PTEN缺陷的MM细胞具有更高的Akt磷酸化并且对Akt抑制引起的灭杀更加敏感(Ge 2000，Shi 2002，Zhang 2003)。另一方面，SHIP1是B细胞中PI3K信号传导的重要调控物(Aman 1998，Liu 1999，Helgason2000)，并且在血液恶性肿瘤中已观察到其活性或表达的降低(Luo 2004，Fukuda 2005，Vanderwinden 2006，Liang 2006)。目前正在开发以逆转PI3K/Akt信号传导的升高的药剂包括靶向PI3K、Akt或mTOR的激酶抑制剂(Naymagon 2016，Abramson 2018，Harding 2019，Hu 2003，Zhu 2014)。SHIP1的激活提供了一种可以单独使用或补充现有疗法的独特方法(Li 2011，Meimetis 2012，Ong 2007)。体外研究显示，Pelorol家族的化合物通过与SHIP1磷酸酶内的别构激活结构域结合选择性地激活所述酶
的活性(Ong 2007)。这些化合物在体外在MM内(但不在非造血癌细胞内)抑制PI3K/Akt信号传导，并且这与MM细胞的增殖减少和凋亡增加有关(Kennah 2009)。
[0006]炎性肠病(IBD)是另一个SHIP1对疾病发病机制有贡献的实例。许多因素对IBD的发展有贡献，但基因组广度的关联研究(Verstockt 2018)和临床数据(Engelhardt 2014，Glocker 2009，Glocker 2011，Louis 2009)显示细胞因子白介素
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10(IL10)的抗炎作用(Ouyang 2011)是维持适当免疫稳态的关键。在其不存在的情况下，炎性刺激性通路持续不减，导致不适当的炎症。IL10缺陷的小鼠会患与人类IBD相似的结肠炎(Kuhn1993，Shouval 2014)。在人类中，IL10基因中的多态性与溃疡性结肠炎有关，并且纯合的IL10受体亚基的功能丧失突变导致早发性结肠炎(Engelhardt 2014，Glocker2009，Glocker 2011)。
[0007]研究显示IL10需要激活SHIP1才能诱导炎症(Chan 2012，Cheung 2013)。SHIP1是一种主要在造血细胞中表达的胞质蛋白(Fernandes 2013，Huber 1999，Krystal 2000)。对细胞外信号做出响应，SHIP1可以被募集到细胞膜，其作用之一是通过将PI3K产物PIP3去磷酸化成PI
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3,4
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P2(Fernandes 2013，Huber 1999，Krystal 2000，Pauls 2017)而关闭磷脂酰肌醇3
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激酶(PI3K)信号传导(Brown 2010)。SHIP1还可以充当信号传导复合体组装的对接蛋白(Pauls 2017)。已显示，SHIP1是一种别构调节酶，其天然激动剂是其产物PI
‑
3,4
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P2(Ong 2007)。Pelorol家族的化合物能够结合SHIP1的别构结构域以激活SHIP1(Ong 2007)。体外结果表明，Pelorol家族的化合物以与IL
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10类似的方式表现出抗炎作用(Chan 2012，Cheung 2013，Ong 2007)。
[0008]激活抗炎通路例如IL
‑
10在其他情况下可能有用。炎性反应增强的一个实例是脓毒症。脓毒症是一种复杂的全身性疾病，其中对细菌或病毒感染的失调的炎症反应导致多器官功能障碍综合征(MODS)。全世界的发病数据估计为每年3100万例。重症脓毒症占住院患者的2％，并占所有重症监护室入住者的10％。重症脓毒症同等地攻击年轻人和老年人，估计的死亡率为38％至45％。在过去的几十年中，超过100项用于重症本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式I的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前药和/或衍生物在治疗由SHIP1介导的或能通过SHIP1激活治疗的疾病、障碍或病症中的用途或其可药用盐、溶剂化物、前药和/或衍生物，其中R1选自H、OH、OC1‑3烷基、OC(O)C1‑3烷基、NH2、NHC1‑3烷基、NHSO2C1‑3烷基、N琥珀酰亚胺和NHC(O)C1‑3烷基；其中R2、R3、R4和R5独立地选自H、OH、C1‑3烷基、OC1‑3烷基、NH2、NHC1‑3烷基、NHSO2C1‑3烷基和NHC(O)C1‑3烷基；或者R2和R3、R3和R4或R4和R5与它们附连到的原子合在一起形成取代或未取代的5或6元杂环，所述取代或未取代的5或6元杂环包含至少一个NH和任选的选自N、O和S的一个或多个额外的杂原子；并且其中当R2和R3、R3和R4或R4和R5合在一起形成所述取代或未取代的5或6元杂环时，R4和R5、R2和R5或R2和R3分别独立地选自H和C1‑3烷基。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述式I的化合物是式IA的化合物或其对映异构体或其可药用盐、溶剂化物、前药和/或衍生物。3.根据权利要求1或2所述的用途，其中R1选自H、NH2、NHC1‑3烷基、NHSO2C1‑3烷基、N琥珀酰亚胺和NHC(O)C1‑3烷基。4.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中R2和R4是H，并且R3和R5选自OH、C1‑3烷基、OC1‑3烷基、NH2、NHC1‑3烷基、NHSO2C1‑3烷基和NHC(O)C1‑3烷基。5.根据权利要求4所述的用途，其中R3和R5选自OH、CH3、OCH3、NHSO2CH3和NHC(O)CH3。6.根据权利要求4或5所述的用途，其中R3选自OH、OCH3、NHSO2CH3和NHC(O)CH3；并且R5是CH3。7.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中R2、R4和R5是H，并且R3选自OH、OC1‑3烷基、NH2、NHC1‑3烷基、NHSO2C1‑3烷基和NHC(O)C1‑3烷基。8.根据权利要求7所述的用途，其中R3选自OH、OCH3、NHSO2CH3和NHC(O)CH3。9.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中所述取代或未取代的5或6元杂环选自
10.根据权利要求1至3和9中任一项所述的用途，其中R2和R3与它们附连到的原子合在一起形成所述取代或未取代的5或6元杂环，并且R4和R5独立地选自H和C1‑3烷基。11.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述式I的化合物选自：
及其可药用盐、溶剂化物、前药和/或衍生物。12.权利要求1至11中任一项中所定义的式I的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前药和...

【专利技术属性】
技术研发人员：温晓燕，雷蒙德，
申请(专利权)人：温晓燕雷蒙德，
类型：发明
国别省市：