治疗和/或预防SARS-CoV-2感染的甾醇制造技术

本发明专利技术涉及在预防和/或治疗由SARS

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗和/或预防SARS
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CoV
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2感染的甾醇
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本专利申请要求2020年5月14日提交的意大利专利申请号102020000011092的优先权，其全部公开内容通过引用并入本文。


[0003]本专利技术涉及甾醇(包括胆汁酸及其衍生物)在治疗和/或预防由SARS
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CoV
‑
2(COVID
‑
19)引起的感染所引发的疾病中的用途。

技术介绍

[0004]SARS
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CoV
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2病毒与宿主细胞的细胞膜的融合是由病毒的刺突糖蛋白(Spike glycoprotein，S)与血管紧张素转换酶(angiotensin
‑
converting enzyme，ACE2)相关羧肽酶的胞外肽酶域(peptidase domain，PD)特异性结合介导的。病毒的刺突蛋白是一种三聚体，其中存在两个区域S1和S2。与ACE2受体发生结合的机制提供了S1亚基的C末端区域(称为RBD(受体结合域，Receptor Binding Domain))的构象变化，从无法与受体结合的闭合状态(称为“向下(down)”)进入亚稳态预融合状态(称为“向上(up)”)，在该状态下它呈现暴露于与ACE2受体的结合的开放构象(称为“向上(up)”)。RBD和ACE2受体的PD区域之间的结合引发刺突蛋白的构象变化，其暴露S1和S2区域之间的蛋白水解位点，随后S1亚基从S2断裂。蛋白水解断裂诱导向负责SARS
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CoV
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2进入的融合后状态的转变，即与宿主细胞的膜融合。
[0005]寻找能够在SARS
‑
CoV
‑
2的刺突蛋白与ACE2受体之间的相互作用水平上进行干扰的化合物代表了一种可用于预防病毒感染的策略。

技术实现思路

[0006]因此，本专利技术的目的是鉴定对SARS
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CoV
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2具有抗病毒活性的新化合物。
[0007]该目的通过本专利技术实现，涉及根据权利要求1的式(I)化合物的用途、根据权利要求5的化合物的用途及它们根据权利要求7的抗病毒组合。优选实施方案在从属权利要求中指出。
[0008]专利技术人惊奇地发现，本专利技术的甾醇具有抑制SARS
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CoV
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2刺突蛋白与相应的人ACE2受体结合的能力。
[0009]根据本专利技术的第一方面，提供了式(I)化合物，其用于预防或治疗SARS
‑
CoV
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2感染。特别地，该化合物具有式(I)或其药学上可接受的溶剂合物或异构体，
[0010][0011]其中：
[0012]R选自由以下组成的组：OH、COOH、OSO3Na、CONHCH2COOH、CO(CH2)2SO3Na；
[0013]n的范围为0至4；
[0014]R1选自由H和OH组成的组；
[0015]R2选自由H和乙基组成的组；
[0016]R3选自由H和OH组成的组；
[0017]R4选自由H和OH组成的组。
[0018]在第一个实施方案中，式(I)化合物选自由以下组成的组：
[0019][0020][0021][0022]在进一步的实施方案中，在式(I)中，R选自由OH、COOH、OSO3Na和CONHCH2COOH组成的组，R1为H或OH，R3为OH且R4为H。
[0023]优选地，式(I)化合物选自由以下组成的组：UDCA、GlycoUDCA和GlycoCDCA、BAR501、BAR502和BAR704、OCA、BAR804。
[0024]有机化学领域的技术人员将理解，许多有机化合物可与溶剂形成复合物，在该溶剂中它们反应或从该溶剂中沉淀或结晶。这些复合物被称为“溶剂合物”。例如，与水形成的复合物称为“水合物”。本专利技术化合物的溶剂合物落在本专利技术的范围内。式(I)化合物能够容易地与溶剂分子一起通过结晶或蒸发合适的溶剂分离，以提供相应的溶剂合物。
[0025]式(I)化合物可以是结晶形式。在一些实施方案中，式(I)化合物的结晶形式是多晶型。
[0026]所讨论的专利技术还包括同位素标记的化合物，其与式(I)中所示的那些相同，但不同之处在于一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中通常存在的原子质量或质量数的原子取代。可以掺入本专利技术化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、硫、氟和氯的同位素，例如2H、3H、
11
C、
13
C、
14
C、
15
N、
17
O。
[0027]包含上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本专利技术的化合物落在本专利技术的范围内。本专利技术的同位素标记的化合物，例如掺入放射性同位素如3H和
14
C的化合物，可用于药物和/或底物组织分布测定。氚或3H和碳
‑
14或
14
C的同位素因其易于制备和可检测性而特别优选。同位素
11
C在PET(positron emission tomography，正电子发射断层扫描)中特别有用。此外，用较重的同位素(例如氘或2H)取代可以带来一些治疗优势，这是由于更高的代谢稳定性，例如增加体内半衰期，或减少剂量的需要，因此在某些情况下可以参考。本专利技术的同位素标记的式(I)化合物通常能够通过实施以下图表和/或实例中描述的程序，用容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。
[0028]本专利技术中包括的一些基团/取代基可以作为异构体存在。因此，在一些实施方案中，式(I)化合物可以具有轴不对称性并且相应地可以以光学异构体的形式(例如(R)形式、(S)形式等)存在。所有这些异构体，包括外消旋体、对映体及其混合物，都包括在本专利技术的范围内。
[0029]特别地，所有立体异构形式，包括对映异构体、非对映异构体及其混合物，包括外消旋体，都包括在本专利技术的范围内，并且除非另有说明，对式(I)化合物的一般提及均包括所有立体异构形式。
[0030]一般而言，本身或在水中的化学性质非常不稳定，因此显然不适合通过无论是口服、肠胃外或其他所有施用途径进行药物使用的那些化合物(如果存在的话)应被认为排除在式(I)化合物之外。这些化合物是化学领域的技术人员已知的。
[0031]根据本专利技术的第二个方面，提供了选自由以下组成的组的化合物在治疗和/或预
防SARS
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CoV
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2感染中的用途：
[0032]螺内酯
[0033]坎利酸钾
[0034]甘草次酸
[0035]白桦脂酸
[0036]麦角固醇(ergosterol)
[0037]乌苏酸
[0038]齐墩果酸。
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)化合物：或其药学上可接受的溶剂合物或异构体，其中：R选自由以下组成的组：OH、COOH、OSO3Na、CONHCH2COOH、CO(CH2)2SO3Na；n的范围为0至4；R1选自由H和OH组成的组；R2选自由H和乙基组成的组；R3选自由H和OH组成的组；R4选自由H和OH组成的组；其用于在预防或治疗SARS
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CoV
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2病毒感染中使用。2.根据权利要求1使用的所述式(I)化合物，其特征在于，选自由以下组成的组：
3.根据权利要求1使用的所述式(I)化合物，其特征在于R1为OH，R3为OH且R4为H。4.根据权利要求3使用的所述式(I)化合物，其特征在于，所述式(I)化合物选自由以下组成的组：UDCA、GlycoUDCA和GlycoCDCA、BAR501、BAR502和BAR704、OCA、BAR804。5.化...

【专利技术属性】
技术研发人员：安杰拉，
申请(专利权)人：巴尔制药有限公司，
类型：发明
国别省市：