巨噬细胞封闭剂在制备ADC药物副反应治疗或预防产品中的用途制造技术

本发明专利技术涉及医药领域，特别是涉及巨噬细胞封闭剂在制备ADC药物副反应治疗或预防产品中的用途，所述巨噬细胞封闭剂为能够被巨噬细胞吞噬的物质，所述巨噬细胞封闭剂选自小分子物质或蛋白质，所述蛋白质选自球蛋白或白蛋白。采取白蛋白封闭巨噬细胞，之后给予ADC药物治疗，得到了较好的间质性肺炎干预效果，同时不影响ADC抗肿瘤的疗效，具有较高的临床价值。具有较高的临床价值。

【技术实现步骤摘要】
巨噬细胞封闭剂在制备ADC药物副反应治疗或预防产品中的用途


[0001]本专利技术涉及医药领域，特别是涉及巨噬细胞封闭剂在制备ADC药物副反应治疗或预防产品中的用途。

技术介绍

[0002]抗体偶联药物(antibody
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drug conjugate，ADC)由单克隆抗体、连接子和小分子细胞毒素偶联而成。从机制上来说，ADC药物进入体内后，抗体部分与表达抗原的靶细胞特异性结合后介导ADC内吞，进入溶酶体进行降解后，小分子细胞毒弹头以游离形式被释放进入细胞质，通过抑制细胞微管形成或DNA拓扑异构酶，完成对癌细胞的杀伤。ADC药物的优点是结合了抗体药物的高特异靶向性和小分子细胞毒素的高细胞杀伤力，实现对肿瘤的精准化疗，目前已经成为抗肿瘤药物研发的重点方向。在乳腺癌、胃癌等多个癌种，T
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DXd明显提高了晚期患者的ORR，延长了患者的OS。甚至因为其卓越的旁观者效应，FDA批准DS
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8201用于不可切除或转移性的HER2低表达乳腺癌，改写了乳腺癌的分类标准。2021年，我国原创的HER2靶向ADC药物维迪西妥单抗(Disitamab vedotin,RC48)也在HER2过表达晚期肿瘤中展现出有效性和安全性，并获批用于临床治疗。
[0003]但在临床实践中，ADC药物间质性肺疾病(ILD)这一不良事件引起了广泛关注。虽然对于大多数靶向HER2的药物，已经观察到一定程度的肺毒性，尽管频率和严重程度各不相同。在最近的一项包括近10,000名抗HER2药物治疗的晚期乳腺癌系统评价中，肺毒性总发生率为2.4％，其中0.2％(n＝16)导致死亡。若局限在抗HER2 ADC，第二代的ADC药物T
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DM1的ILD的发生率相对较低，3290名患者中只有15名(0.5％)患有ILD，6名患者(0.2％)发生了ILD相关的死亡。在对542名接受第三代ADC药物T
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Dxd治疗的癌症患者(80％患有晚期乳腺癌)的汇总分析中，16.8％经历过任一级别的ILD，中位发病时间为208天(范围：0
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582天)，并确定了一些潜在的危险因素，包括更高的药物剂量、日本血统，ILD的发生率在6.4mg/kg(19.5％)时更高。而且，随着针对更多靶点的ADC药物临床研究进行，也发现其他靶点ADC，例如TROP2靶点的药物DS1062中，也观察到9％的患者出现ILD。这也说明ILD的发生是不限靶点的。
[0004]但是，目前一直都缺乏针对抗体偶联药物相关的肺损伤的干预性研究，从而为缓解ADC药物的间质性肺炎副反应寻找合适的药物提供理论基础。

技术实现思路

[0005]鉴于以上所述现有技术的缺点，本专利技术的目的在于提供巨噬细胞封闭剂在制备ADC药物副反应治疗或预防产品中的用途，用于解决现有技术中的问题。
[0006]为实现上述目的及其他相关目的，本专利技术提供巨噬细胞封闭剂在制备ADC药物副反应治疗或预防产品中的用途。
[0007]优选地，所述巨噬细胞封闭剂为能够被巨噬细胞吞噬的物质。
[0008]优选的，所述巨噬细胞封闭剂为能够被巨噬细胞通过大型胞饮作用吞噬的物质，和/或，所述巨噬细胞为肺泡巨噬细胞。
[0009]优选的，所述巨噬细胞封闭剂选自小分子物质或蛋白质。所述蛋白质选自球蛋白或白蛋白。所述白蛋白选自卵白蛋白、血清白蛋白、乳白蛋白、肌白蛋白、麦白蛋白或豆白蛋白中的任一种或多种。
[0010]优选的，所述ADC药物副反应为ADC药物引起的间质性肺疾病。
[0011]如上所述，本专利技术的巨噬细胞封闭剂在制备ADC药物副反应治疗或预防产品中的用途，具有以下有益效果：采取白蛋白封闭巨噬细胞，之后给予ADC药物的治疗，得到了较好的间质性肺炎干预效果，同时不影响抗肿瘤的疗效，具有较高的临床价值。
附图说明
[0012]图1显示为肺泡组织HER2表达情况以及数据库中HER2阴性以及阳性的肿瘤的IHC图片。
[0013]图2显示为本专利技术的肺泡巨噬细胞系MHS吞噬及加工ADC的情况。
[0014]图3显示为本专利技术各个器官ADC药物的续集情况。
[0015]图4显示为本专利技术白蛋白干预后ADC药物的器官分布情况。
[0016]图5显示为本专利技术白蛋白干预后ADC药物在肺内及肿瘤内的分布。
[0017]图6显示为本专利技术白蛋白干预后小鼠肺内的炎症情况。
具体实施方式
[0018]本申请的专利技术人通过细胞实验发现巨噬细胞可大量吞噬ADC药物，且存在时间蓄积性。而且利用申请人另一项专利(申请号为202310137426.0)中的ADC药物的双标记模拟物系统发现在肺泡巨噬细胞吞噬药物后，肺泡巨噬细胞可以如肿瘤细胞一样，将ADC药物的弹头加工释放出来，其裂解连接子的酶比肿瘤细胞表达量更高。ADC药物的弹头被释放出来后，作用在周围的正常细胞，从而导致了一系列的炎症反应。
[0019]基于以上发现，本专利技术提供巨噬细胞封闭剂在制备ADC药物副反应治疗或预防产品中的用途。
[0020]本专利技术所述巨噬细胞封闭剂是指能够被巨噬细胞吞噬的物质。更具体的是指能够被巨噬细胞通过大型胞饮作用(Macropinocytosis)吞噬的物质。更具体的，所述巨噬细胞是指肺泡巨噬细胞。更进一步的，所述巨噬细胞封闭剂不影响ADC药物的治疗作用，例如不影响ADC药物对肿瘤的治疗作用。
[0021]在本专利技术的某些实施方式中，所述巨噬细胞封闭剂选自小分子物质或蛋白质。本专利技术中所述小分子物质指由几个或几十个原子组成，分子质量在1000以下的化合物。在本专利技术的某些实施方式中，所述蛋白质选自球蛋白或白蛋白。
[0022]在一较佳实施方式中，所述蛋白质为白蛋白。所述白蛋白选自卵白蛋白、血清白蛋白、乳白蛋白、肌白蛋白、麦白蛋白、豆白蛋白中的任一种或多种。所述白蛋白可以来源于牛血清、小鼠血清或大鼠血清。巨噬细胞通过大型胞饮作用(Macropinocytosis)吞噬白蛋白，使用白蛋白提前让巨噬细胞饱和，则可以减弱巨噬细胞对ADC药物的摄取，从而达到预防间质性肺炎，同时不影响抗肿瘤治疗的效果。
[0023]所述白蛋白可以是天然白蛋白或重组白蛋白。
[0024]所述ADC药物即抗体偶联药物(antibody
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drug conjugate，ADC)是由单克隆抗体、连接子和小分子细胞毒素偶联而成的药物。本专利技术中所述ADC药物例如为T
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DM1、DS8201、Trastuzumab Duocarmazine(T
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Dxd)、RC48、Mirvetuximab soravtansine、Tisotumab vedotin
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tftv、Loncastuximab tesirine
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lpyl、Belantamab mafodotin
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blmf、Sacituzumab govit本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.巨噬细胞封闭剂在制备ADC药物副反应治疗或预防产品中的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述巨噬细胞封闭剂为能够被巨噬细胞吞噬的物质。3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述巨噬细胞封闭剂为能够被巨噬细胞通过大型胞饮作用吞噬的物质，和/或，所述巨噬细胞为肺泡巨噬细胞。4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述巨噬细胞封闭剂选自小分子物质或蛋白质。5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述蛋白质选自球蛋白或白蛋白。6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述白蛋白选自卵白蛋白、血清白蛋白、乳白蛋白、肌白蛋白、麦白蛋白或豆白蛋白中的任一种或多种。7.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述白蛋白为天然白蛋白或重组白蛋白。8.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述ADC药物为T
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DM1、DS8201、TrastuzumabDuocarmazine、RC48、Mirvetuximab soravtansine、Tisotumab ved...

【专利技术属性】
技术研发人员：程向东，韦青，杨腾，张子文，郭鹏，
申请(专利权)人：浙江省肿瘤医院，
类型：发明
国别省市：