地拉罗司颗粒剂中相关杂质的检测方法技术

本发明专利技术公开了一种检测地拉罗司颗粒剂中相关杂质的方法，包括使用高效液相色谱法检测以下杂质：水杨酰胺、水杨酸、苯并恶嗪酮中间体、地拉罗司甲酯、水杨酸酰亚胺、1,2

【技术实现步骤摘要】
地拉罗司颗粒剂中相关杂质的检测方法
[0001]本申请为申请日为2022年05月30日、申请号为202210598858.7、专利技术名称为“地拉罗司颗粒剂中相关杂质的检测方法”的专利技术专利申请的分案申请。


[0002]本专利技术涉及药物杂质的检测领域，具体涉及一种检测地拉罗司颗粒剂中相关杂质的方法，更具体地涉及一种使用有效的流动相梯度比例的高效液相色谱法检测地拉罗司颗粒剂中相关杂质的方法。

技术介绍

[0003]地拉罗司(deferasirox)是由瑞士诺华制药公司研究开发的铁螯合剂产品，是美国FDA批准的第一个能够常规使用的口服驱铁剂，在体内可以与三价铁高亲和螯合，从而降低体内铁的含量，用于2岁及以上患者因输血治疗所致的慢性铁过载(CIO)的治疗和用于10岁及以上非输血依赖型地中海贫血综合征(NTDT)患者慢性铁过载(CIO)的治疗。Ⅱ、Ⅲ期临床试验及药代动力学研究均表明，其具有良好的安全性和耐受性，且能显著降低心脏、肝脏铁负荷，易于被患者接受。同时，其也具有抗真菌、抗细胞增殖、抗疟疾、抗氧化应激损伤、抗细胞毒诱导细胞凋亡等药物学特性；可用于继发性血色病、迟发性皮肤卟啉病等疾病的治疗。地拉罗司是口服的铁螯合剂类药物，。
[0004]地拉罗司(Deferasirox)的化学名称为4
‑
[3,5
‑
二(2
‑
羟基苯基)
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基]苯甲酸，结构式如下：
[0005][0006]目前上市制剂产品主要有地拉罗司分散片及地拉罗司颗粒剂，由Novartis公司研发的地拉罗司口服颗粒剂，商品名为JADENU SPRINKLE，规格为360mg，180mg，90mg，该颗粒剂属于儿童剂型，副反应小，可撒在面包和果酱或者酸奶中服用，口味良好，儿童服药顺应性高。
[0007]目前，需要开发出一种对地拉罗司颗粒剂中相关杂质进行监测和检测的方法，包括对于地拉罗司颗粒剂所含杂质的监测和检测的方法，以及对于当将地拉罗司颗粒剂撒入例如面包和果酱或者酸奶后所含杂质的监测和检测的方法。

技术实现思路

[0008]本专利技术在对地拉罗司口服颗粒剂进行使用过程中稳定性研究中发现，当口服的颗粒剂在撒在酸奶中，如一段时间内未口服，意外的发现有两个未知峰，经结构确认发现是地
拉罗司1,3异构体和地拉罗司乙酯。这两种杂质目前尚无相关文献报道。为了对地拉罗司口服颗粒剂进行严格的杂质监测和检测，需要开发一种能更全面、更准确的对包括这两种新杂质在内的杂质进行监测和检测的方法。
[0009]一方面，本专利技术提供了一种测定地拉罗司颗粒剂中杂质的方法，包括采用高效液相色谱法对地拉罗司颗粒剂中杂质进行检测的步骤，所述杂质包括选自以下至少一种杂质：水杨酰胺、水杨酸、苯并恶嗪酮中间体、地拉罗司甲酯、水杨酸酰亚胺、1,2
‑
异构体、1,3
‑
异构体和地拉罗司乙酯；且
[0010]所述方法包括采用高效液相色谱法对地拉罗司颗粒剂进行检测，其中所述高效液相色谱法检测条件包括：
[0011]‑
色谱柱固定相的填充料：十八烷基硅烷键合硅胶；
[0012]‑
流动相A：缓冲液与水与乙腈按一定比例的混合溶液，所述缓冲液为乙二胺四乙酸二钠盐(EDTA)缓冲液，且所述缓冲液浓度为50～110mg/L，所述缓冲液pH为1.5
‑
2.5，所述缓冲液
‑
水
‑
乙腈的体积比(v/v/v)为100/800/100；
[0013]‑
流动相B：缓冲液与乙腈的混合溶液，所述缓冲液为乙二胺四乙酸二钠盐(EDTA)缓冲液，且所述缓冲液浓度为50～110mg/L，所述缓冲液pH为1.5
‑
2.5，所述缓冲液
‑
乙腈的体积比(V/V)为100/900；
[0014]‑
流动相梯度
[0015]时间(min)流动相A(％)流动相B(％)070304.5703095842185842252080292080307030407030
[0016]‑
流动相流速：0.5～1.0ml/min；
[0017]‑
色谱柱柱温：40℃～80℃；
[0018]‑
自动进样器温度：1℃～9℃；
[0019]‑
检测波长：220～270nm；和
[0020]‑
进样量：10μl～20μl。
[0021]在一些实施方式中，所述杂质包括选自以下杂质或者由以下的杂质组成：水杨酰胺、水杨酸、苯并恶嗪酮中间体、地拉罗司甲酯、水杨酸酰亚胺、1,2
‑
异构体、1,3
‑
异构体和地拉罗司乙酯。
[0022]在一些实施方式中，所述色谱柱为Waters Symmetry Shield RP 18，规格为3.0mm
×
150mm，3.5μm。
[0023]在一些实施方式中，所述高效液相色谱法采用的高效液相色谱仪选自以下的一种：安捷伦1260Ⅱ、Waters e2695、戴安Ulitimate 3000、岛津LC
‑
2050C/2060C或其他任何同类型的色谱仪。
[0024]在一些实施方式中，所述缓冲液浓度为90～110mg/L，优选地所述缓冲液浓度为100mg/L。在一些实施方式中，所述缓冲液pH为1.9
‑
2.3，优选地所述缓冲液pH为2.1。
[0025]在一些实施方式中，所述流动相流速为0.8～1.0ml/min，优选地所述流动相流速为0.8ml/min。在一些实施方式中，所述色谱柱柱温为55℃
‑
65℃，优选地所述色谱柱柱温为60℃。在一些实施方式中，所述自动进样器样品盘温为3℃
‑
8℃，优选地所述自动进样器温度为5℃。在一些实施方式中，所述检测波长为247nm
‑
253nm，优选地所述检测波长为250nm。在一些实施方式中，所述进样量为10μl～20μl，优选地所述进样量为10μl。
[0026]在一些实施方式中，所述地拉罗司颗粒剂为具有360mg、180mg或90mg规格的地拉罗司口服颗粒剂。在一些实施方式中，所述地拉罗司颗粒剂为撒在面包和果酱或者酸奶中的地拉罗司口服颗粒剂。
[0027]在一些实施方式中，所述方法进一步包括以下步骤：
[0028](a)配制稀释剂、灵敏度溶液、系统适用性溶液、对照品溶液和地拉罗司待测溶液的步骤，其中：
[0029]‑
所述稀释剂通过乙腈与40mg/L EDTA缓冲液按体积比(V/V)为75:25混合配制，
[0030]‑
所述灵敏度溶液通过用所述稀释剂稀释地拉罗司对照品溶液至一定浓度配制，所述灵敏度溶液浓度为0.25μg/mL；
[0031]‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种对地拉罗司颗粒剂中相关杂质进行监测和检测的方法，其特征在于，所述杂质包括如下结构式所示的杂质：包括如下结构式所示的杂质：所述方法包括采用高效液相色谱法对地拉罗司颗粒剂进行检测，其中所述高效液相色
谱法检测条件包括：
‑
色谱柱固定相的填充料：十八烷基硅烷键合硅胶；
‑
色谱柱为Waters Symmetry Shield RP 18，规格为3.0mm
×
150mm，3.5μm；
‑
流动相A：缓冲液与水与乙腈按一定比例的混合溶液，所述缓冲液为乙二胺四乙酸二钠盐缓冲液，且所述缓冲液浓度为90～110mg/L，所述缓冲液pH为1.9
‑
2.3，所述缓冲液
‑
水
‑
乙腈的体积比为100/800/100；
‑
流动相B：缓冲液与乙腈的混合溶液，所述缓冲液为乙二胺四乙酸二钠盐缓冲液，且所述缓冲液浓度为90～110mg/L，所述缓冲液pH为1.9
‑
2.3，所述缓冲液
‑
乙腈的体积比为100/900；
‑
流动相梯度时间，分钟流动相A，％流动相B，％070304.5703095842185842252080292080307030407030
‑
流动相流速：0.8～1.0ml/min；
‑
色谱柱柱温：55℃～65℃；
‑
自动进样器温度：3℃～8℃
‑
检测波长：247～253nm；和
‑
进样量：10μl～20μl；且所述地拉罗司颗粒剂为具有360mg、180mg或90mg规格的地拉罗司口服颗粒剂。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述高效液相色谱法采用的高效液相色谱仪选自以下的一种：安捷伦1260Ⅱ、Waters e2695、戴安Ulitimate 3000、岛津LC
‑
2050C/2060C或其他任何同类型的色谱仪。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述方法进一步包括以下步骤：(a)配制稀释剂、灵...

【专利技术属性】
技术研发人员：安玲玲，胡佳雯，孙晶，顾梦璐，范志义，
申请(专利权)人：上海奥科达医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：