【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗AML的疗法和RARA激动剂、低甲基化剂和BCL
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2抑制剂的用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年8月6日提交的美国临时申请第63/062,350号；2020年11月18日提交的美国临时申请第63/115,541号；以及2020年12月4日提交的美国临时申请第63/121,760号的申请日的权益。每个前述临时申请的全部内容通过引用整体并入本文。
技术介绍
[0003]仅在美国每年就有近200,000人被诊断患有白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。其中一种此类癌症是急性髓性白血病(AML)，会同时影响骨髓和血液。它可以由既往疗法(例如，暴露于拓扑异构酶II、烷化剂或辐射)或由潜在血液学病症(例如，骨髓增生异常综合征(MDS))引起。然而，在许多情况下，它突然出现在先前健康的个体中。AML的发病机制在遗传水平上是异质性的。在AML中观察到的遗传改变包括酪氨酸激酶基因中的内部串联重复、改变白血病发生相关基因功能的染色体重排、导致转录因子活化的突变等。针对AML开发的治疗方法包括细胞毒性化疗、...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗有效量的他米巴罗汀或其药学上可接受的盐在治疗已被诊断患有急性髓单核细胞白血病(急性髓性白血病(AML)的M4亚型)或急性单核细胞性白血病(AML的M5亚型)的患者中的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其中(a)在确定从所述患者获得的生物样品中的白血病细胞是否表达RARA生物标志物之前和/或在不考虑所述RARA生物标志物的状态的情况下；(b)在确定从所述患者获得的生物样品中的白血病细胞表达至少一种指示单核细胞表型的生物标志物后；或(c)在确定从所述患者获得的生物样品中的白血病细胞表达RARA生物标志物和至少一种指示单核细胞表型的生物标志物后，向所述患者施用所述他米巴罗汀或其药学上可接受的盐。3.一种治疗有效量的他米巴罗汀或其药学上可接受的盐在治疗已被诊断患有骨髓增生异常综合征(MDS)的患者中的用途，其中(a)在确定从所述患者获得的生物样品中的MDS细胞是否表达RARA生物标志物之前和/或在不考虑所述RARA生物标志物的状态的情况下；(b)在确定从所述患者获得的生物样品中的MDS细胞表达至少一种指示单核细胞表型的生物标志物后；或(c)在确定从所述患者获得的生物样品中的MDS细胞表达RARA生物标志物和至少一种指示单核细胞表型的生物标志物后，向所述患者施用所述他米巴罗汀或其药学上可接受的盐。4.根据权利要求2或权利要求3所述的用途，其中(a)所述RARA生物标志物包含(i)相对于参照，RARA初级RNA转录物或由其转录的cDNA的表达升高，或(ii)与RARA基因相关的超级增强子，和(b)所述至少一种指示单核细胞表型的生物标志物包含(i)相对于参照，来自CD14基因、CLEC7A(CD369)基因、CD86基因、CD68基因、LYZ基因、MAFB基因、CD34基因、ITGAM(CD11b)基因，和/或FCGR1A(CD64)基因、由其转录的cDNA或由其编码的蛋白质的初级RNA转录物的表达升高，或(ii)与所述CD14基因、所述CLEC7A(CD369)基因、所述CD86基因、所述CD68基因、所述LYZ基因、所述MAFB基因、所述CD34基因、所述ITGAM(CD11b)基因、所述FCGR1A(CD64)基因、KIT(CD117)基因、所述MCL1基因和/或所述BCL2相关的超级增强子。5.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的用途，其中所述他米巴罗汀或其药学上可接受的盐与治疗有效量的第二治疗剂或治疗有效量的多种另外的治疗剂联合施用。6.根据权利要求5所述的用途，其中所述第二治疗剂是低甲基化剂。7.根据权利要求6所述的用途，其中所述低甲基化剂是阿扎胞苷或地西他滨。8.根据权利要求5所述的用途，其中所述第二治疗剂是BCL2抑制剂。9.根据权利要求8所述的用途，其中所述BCL2抑制剂是维奈托克。10.根据权利要求5所述的用途，其中所述他米巴罗汀与低甲基化剂和BCL2抑制剂联合施用。11.根据权利要求10所述的用途，其中所述低甲基化剂是阿扎胞苷，并且所述BCL2抑制剂是维奈托克。12.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的用途，其中所述患者在用维奈托克治疗后复发，所述患者对用维奈托克治疗变得难治，或从所述患者获得的生物样品内的白血病细胞或MDS细胞已表现出对维奈托克的抗性。13.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的用途，其中所述患者被新诊断为患有AML的M4亚型、AML的M5亚型或MDS，且/或被认为不适合标准诱导化疗。
14.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的用途，其中所述患者已通过法
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美
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英(FAB)分类系统或通过所述AML的M4亚型、所述AML的M5亚型或MDS的基因或蛋白质表达谱特征被诊断为患有所述AML的M4亚型、所述AML的M5亚型或MDS。15.根据权利要求2或3所述的用途，其中所述至少一种指示单核细胞表型的生物标志物是相对于参照具有与对维奈托克的抗性相关的表达水平的基因或蛋白质，任选地其中所述至少一种指示单核细胞表型的生物标志物包含选自CD14、CLEC7A(CD369)、CD86、CD68、LYZ、MAFB、CD34、ITGAM(CD11b)、FCGR1A(CD64)或KIT(CD117)、MCL1和BCL2的基因、由其转录的cDNA或由其编码的蛋白质。16.根据权利要求5所述的用途，其中所述多种另外的治疗剂包含治疗有效量的阿扎胞苷或地西他滨、维奈托克和低剂量阿糖胞苷。17.根据权利要求16所述的用途，其中所述患者被新诊断为患有所述AML的M4亚型、所述AML的M5亚型或MDS。18.根据权利要求15所述的用途，其中通过确定从所述患者获得的生物样品中的癌细胞是否具有(a)与RARA基因或指示单核细胞表型的基因相关的超级增强子，其中所述超级增强子具有等于或高于预定阈值水平的强度或基于其强度或患病率的序数等级；和/或(b)等于或高于预定阈值水平的所述RARA基因或指示单核细胞表型的所述基因的初级RNA转录物的水平，来评估或已经评估所述RARA生物标志物和/或所述至少一种指示单核细胞表型的生物标志物。19.根据权利要求18所述的方法，其中所述RARA生物标志物和所述至少一种指示单核细胞表型的生物标志物是或包含来自所述RARA基因或指示单核细胞表型的生物标记基因的初级RNA转录物水平，其中所述转录物水平相对于界定可能对他米巴罗汀有应答的患者与不可能对他米巴罗汀有应答的患者之间的分界线的阈值水平升高，并且通过分析样品群体中的初级RNA转录物水平而预先确定，所述样品群体包含代表所述AML的M4或M5亚型的细胞系、代表MDS的细胞系、代表所述AML的M4或M5亚型的异种移植物、代表MDS的异种移植物、来自患有所述AML的M4或M5亚型的患者的生物样品，或来自患有MDS的患者的生物样品，其中所述群体中样品的数量足以合理地反映一组患有所述AML的M4或M5亚型或MDS的患者中初级RNA转录物水平的分布，所述一组患者大于所述样品群体；所述群体中初级RNA转录物水平的分析包含测试至少一些所述样品对他米巴罗汀的应答性，并确定(i)所述群体中对他米巴罗汀有应答的样品的最低初级RNA转录物水平和(ii)所述群体中对他米巴罗汀无应答的样品的最高初级RNA转录物水平，从而分别定义最低RNA转录物应答者和最高RNA转录物无应答者；以及将所述阈值水平设定为(i)等于或至多高于最低初级RNA转录物应答者中的所述初级RNA转录物水平约5％的水平，(ii)等于或至多高于最高初级RNA转录物无应答者中的所述初级RNA转录物水平约5％的水平，或(iii)在最低初级RNA转录物应答者的初级RNA转录物水平和最高初级RNA转录物无应答者的所述初级RNA转录物水平之间的值。20.一种治疗有效量的他米巴罗汀或其药学上可接受的盐、阿扎胞苷或其药学上可接受的盐和维奈托克或其药学上可接受的盐在治疗已被诊断患有急性髓性白血病(AML)或MDS的患者中的用途。
21.根据权利要求20所述的用途，其中在确定从所述患者获得的生物样品中的白血病细胞是否表达RARA生物标志物之前和/或在不考虑所述RARA生物标志物的状态的情况下，向所述患者施用所述他米巴罗汀、阿扎胞苷和维奈托克，或其一或多种盐。22.根据权利要求20所述的用途，其中在确定所述患者表达RARA生物标志物后，向所述患者施用治疗有效量的他米巴罗汀、阿扎胞苷和维奈托克，或其一或多种盐。23.根据权利要求22所述的用途，其中所述RARA生物标志物包含相对于参照RARA初级RNA转录物、从所述RARA初级RNA转录物转录的cDNA或与所述RARA基因相关的超级增强子的表达升高。24.根据权利要求20至23中任一权利要求所述的用途，其中所述患者被新诊断为患有AML或MDS。25.根据权利要求24所述的用途，其中所述用途进一步包含施用治疗有效量的低剂量阿糖胞苷。26.根据权利要求24所述的用途，其中所述患者被认为不适合标准诱导化疗。27.根据权利要求26所述的用途，其中所述用途进一步包含施用治疗有效量的低剂量阿糖胞苷。28.根据权利要求22所述的用途，其中所...
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