用于治疗AML和MDS的RARA激动剂制造技术

本文描述了限定对RARA激动剂敏感的细胞群体并鉴定将受益于用RARA激动剂治疗的患者群体的方法。所述方法可包括向患者群体施用RARA激动剂。

ARA agonists for the treatment of AML and MDS

This paper describes a method of defining cell populations sensitive to RARA agonists and identifying populations of patients who will benefit from treatment with RARA agonists. The method may include the application of RARA agonists to a patient population.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗AML和MDS的RARA激动剂相关申请的交叉引用本申请要求2016年4月8日提交的美国临时专利申请序列号62/320,352的优先权，所述申请的公开内容据此以全文引用方式并入。
技术介绍
类视色素是一类与维生素A结构有关的化合物，其包括天然和合成化合物。已发现几个系列的类视色素在临床上可用于治疗皮肤病学和肿瘤学疾病。视黄酸及其它天然存在的类视色素类似物(9-顺式视黄酸、全反式3,4-二脱氢视黄酸、4-氧代视黄酸和视黄醇)是多效调节化合物，其调节各种炎症、免疫和结构细胞的结构和功能。它们是肺中上皮细胞增殖、分化和形态发生的重要调节剂。类视色素通过一系列激素核受体发挥其生物学效应，所述激素核受体是属于类固醇/甲状腺受体超家族的配体诱导型转录因子。类视色素受体分为两类，视黄酸受体(RAR)和类视色素X受体(RXR)，各自由三种不同的亚型(α、β和γ)组成。RAR基因家族的每个亚型编码由两个主要RNA转录物的差异剪接产生的可变数目的同种型。全反式视黄酸是视黄酸受体的生理激素，并且与所有三种RAR亚型以大致相等的亲和力结合，但不与RXR受体结合，其中9-顺式视黄酸是天然配体。类视色素具有抗炎作用，改变上皮细胞分化的进程，并且抑制基质细胞基质的产生。这些特性导致了用于皮肤病学病症(诸如牛皮癣、痤疮和肥厚性皮肤瘢痕)的局部和全身类视色素治疗剂的发展。其它应用包括控制急性早幼粒细胞白血病、腺瘤和鳞状细胞癌以及肝纤维化。类视色素的治疗用途的局限性源于用天然存在的类视色素，全反式视黄酸和9-顺式视黄酸观察到的相对毒性。这些天然配体在RAR亚型方面是非选择性的，并且因此在整个身体中具有多效性，其经常是有毒的。已描述了各种类视色素，其选择性地或特异性地与RAR或RXR受体或与一类内的特定亚型(α、β和γ)相互作用。RARA特异性激动剂对癌症的治疗具有很高的前景，并且许多已进入人体临床试验。然而，仅一种RARA特异性激动剂他米巴罗汀(tamibarotene)被批准用于治疗癌症。此外，尽管在美国和欧洲进行了试验，但他米巴罗汀仅在日本获得批准，并且仅用于治疗急性早幼粒细胞白血病。RARA激动剂在癌症中的理论功效与缺乏对此类药剂的监管批准之间的脱节提出了为什么此类激动剂在人体中不是有效和安全的问题。因此，需要更好地理解为什么RARA激动剂没有达到其治疗潜力。基因组技术的最新进展和对基因调节回路的理解导致了超级增强子的发现。鉴于给定组织或癌症类型中的许多基因可能受到基因编码区附近增强子的存在的调节，其中少数增强子代表相对于所有其它活性基因的高度不对称和不成比例的大量转录标记和机制。最近的发现表明，此类增强子和与携带它们的细胞的功能和存活特别相关的基因联系在一起。因此，超级增强子与基因的缔合表明所述基因对所述细胞存活的相对重要性。
技术实现思路
本公开提供了用于检测一种或多种IRF8生物标志物(例如，一种或多种IRF8基因组分或产物的存在、水平、形式和/或活性，包括例如IRF8超级增强子强度、序数等级或患病率等级和IRF8mRNA水平或患病率等级)的技术。本公开证明了含有一种或多种IRF8生物标志物的细胞(例如，癌细胞或来自患有非APLAML或MDS的受试者的细胞)更易受RARA激动剂(诸如他米巴罗汀)的影响，其中IRF8生物标志物是或包括表达升高的IRF8mRNA水平或与IRF8基因相关的超级增强子中的一个或多个。本专利技术的各种实施方案、方面和替代方案解决了限定哪些细胞群体对视黄酸受体α的激动剂(“RARA”)敏感的问题，从而鉴定将受益于用RARA激动剂治疗的患者群体(例如，将患者分层以便用RARA激动剂治疗；将RARA激动剂响应者与无响应者分开)并提供针对此类患者群体的治疗疗法。所述解决方案至少部分地基于我们以下的发现：某些癌细胞中一种或多种IRF8生物标志物的升高表达表明，此类细胞将比没有升高的IRF8生物标志物的类似细胞显著更响应于用RARA激动剂(例如，他米巴罗汀)治疗。在一些实施方案中，本公开涉及一种基于受试者癌细胞中IRF8mRNA的水平治疗受试者(例如，人)的癌症(例如，非APLAML或MDS)的方法，其中所述方法包括向受试者施用有效治疗所述疾病的量的RARA激动剂(例如，他米巴罗汀)的步骤。在这些实施方案的一些方面，受试者癌细胞中IRF8mRNA的水平等于或高于预定阈值水平。在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗癌症的方法，其中所述方法包括向患有癌症的受试者施用他米巴罗汀的步骤，其中确定所述癌症具有IRF8生物标志物，其中IRF8生物标志物是或包括表达升高的IRF8mRNA水平或与IRF8基因相关的超级增强子中的一个或多个。在一些实施方案中，本公开涉及一种方法，其包括以下步骤：向确定不表达升高的RARAmRNA水平或与RARA基因相关的超级增强子中的一个或多个；以及不表达升高的IRF8mRNA水平或与IRF8基因相关的超级增强子中的一个或多个的受试者施用疗法，其中所述疗法不包括施用他米巴罗汀。在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗癌症的方法，所述方法包括以下步骤：向确定(a)不表达升高的RARAmRNA水平或不具有其强度和/或序数等级高于预定阈值的与RARA基因相关的超级增强子中的一个或多个；以及(b)表达升高的IRF8mRNA水平或与IRF8基因相关的超级增强子中的一个或多个的受试者施用疗法，其中所述疗法是他米巴罗汀。在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗癌症的方法，所述方法包括以下步骤：向确定不表达升高的RARAmRNA水平或与RARA基因相关的超级增强子中的一个或多个；以及表达升高的IRF8mRNA水平或与IRF8基因相关的超级增强子中的一个或多个的受试者施用疗法，其中所述疗法是他米巴罗汀。在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗癌症的方法，所述方法包括接收与患有癌症的受试者中IRF8mRNA水平有关的信息的步骤；并且如果所述信息表明IRF8mRNA水平或超级增强子水平等于或高于参考水平，则向受试者施用他米巴罗汀。在一些方面，参考是预定阈值。在一些方面，预定阈值是截止值或患病率截止。在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗癌症的方法，所述方法包括接收与患有癌症的受试者中与IRF8基因有关的超级增强子的存在有关的信息的步骤；并且如果所述信息表明超级增强子与IRF8基因相关，则向受试者施用他米巴罗汀。在一些实施方案中，本公开涉及一种预测RARA激动剂在癌症治疗中的功效的方法，其包括以下步骤：确定所述癌症是否包含IRF8mRNA水平等于或高于参考水平的细胞，其中IRF8mRNA水平等于或高于参考水平可预测治疗中RARA激动剂的功效。在一些方面，参考是预定阈值。在一些方面，预定阈值是截止值或患病率截止。在一些实施方案中，本公开涉及一种预测RARA激动剂在癌症治疗中的功效的方法，其包括以下步骤：确定在患有癌症的受试者中，所述癌症是否包含具有与IRF8基因相关的超级增强子的细胞，其中与IRF8基因相关的超级增强子的存在表明用RARA激动剂有效治疗癌症。在一些实施方案中，本公开涉及一种方法，其包括以下步骤：获得包含来自患有癌症的受试者的癌细胞的生物样本；并且在所述生物样本中检测IRF8mRNA水平等于或高于参考水平；或与IRF8本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗癌症的方法，所述方法包括以下步骤：向患有非APL急性髓细胞白血病(AML)或骨髓增生异常综合征(MDS)的受试者施用他米巴罗汀，其中已在来自所述受试者的PBMC样本或富集的PBMC样本中检测到IFR8生物标志物，所述IRF8生物标志物选自由以下组成的组：等于或高于预定阈值的IRF8增强子强度、等于或高于预定阈值的IRF8 mRNA水平及其组合。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.08 US 62/320,3521.一种治疗癌症的方法，所述方法包括以下步骤：向患有非APL急性髓细胞白血病(AML)或骨髓增生异常综合征(MDS)的受试者施用他米巴罗汀，其中已在来自所述受试者的PBMC样本或富集的PBMC样本中检测到IFR8生物标志物，所述IRF8生物标志物选自由以下组成的组：等于或高于预定阈值的IRF8增强子强度、等于或高于预定阈值的IRF8mRNA水平及其组合。2.如权利要求1所述的方法，其中也已在来自所述受试者的PBMC或富集的PBMC样本中检测到RARA生物标志物，所述RARA生物标志物选自由以下组成的组：等于或高于预定阈值的RARA增强子强度、等于或高于预定阈值的RARAmRNA水平及其组合。3.如权利要求2所述的方法，其中所述受试者患有非APLAML。4.一种治疗选自非APLAML和MDS的癌症的方法，所述方法包括以下步骤：向患有所述癌症的受试者施用RARA激动剂，其中确定来自所述受试者的PBMC样本或富集的PBMC样本具有IRF8生物标志物，其中所述IRF8生物标志物是或包括表达升高的IRF8mRNA水平或与IRF8基因相关的超级增强子中的一个或多个。5.如权利要求4所述的方法，其中通过检测等于或高于预定阈值水平的水平，确定来自所述受试者的所述PBMC样本或富集的PBMC样本表达升高的IRF8mRNA水平。6.如权利要求4所述的方法，其中当所述超级增强子的强度、序数等级或患病率等级等于或高于预定阈值水平时，确定来自所述受试者的所述PBMC样本或富集的PBMC样本表达与IRF8基因相关的超级增强子。7.如权利要求5所述的方法，其中所述预定阈值水平是预定患病率截止水平。8.如权利要求7所述的方法，其中对于非APLAML或MDS，所述预定患病率截止在约15％至约40％之间。9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述受试者还被证明显示出升高的RARAmRNA水平或与RARA基因相关的超级增强子。10.如权利要求1-8所述的方法，其中所述受试者还被证明未显示出升高的RARAmRNA水平或与RARA基因相关的超级增强子。11.如权利要求10所述的方法，其中在证明所述受试者显示出升高的IRF8mRNA水平或与IRF8基因相关的超级增强子之前，证明所述受试者未显示出升高的RARAmRNA水平或与RARA基因相关的超级增强子。12.如权利要求10所述的方法，其中证明所述受试者未显示出升高的RARAmRNA水平或与RARA基因相关的超级增强子的同时证明所述受试者显示出升高的IRF8mRNA水平或与IRF8基因相关的超级增强子。13.如权利要求4-12中任一项所述的方法，其中所述癌症是非APL急性髓细胞白血病(AML)。14.一种向患有非APLAML或MDS的受试者施用疗法的方法，其中确定来自所述受试者的PBMC样本或富集的PBMC样本a.不表达升高的RARAmRNA水平或与RARA基因相关的超级增强子中的一个或多个；并且b.不表达升高的IRF8mRNA水平或与IRF8基因相关的超级增强子中的一个或多个，其中所述疗法不包括施用他米巴罗汀。15.如权利要求14所述的方法，其中所述疗法不包括施用RARA激动剂。16.一种治疗非APLAML或MDS的方法，所述方法包括以下步骤：向受试者施用疗法，其中确定来自所述受试者的PBMC样本或富集的PBMC样本：a.表达升高的RARAmRNA水平或与RARA基因相关的超级增强子中的一个或多个；并且b.表达升高的IRF8mRNA水平或与IRF8基因相关的超级增强子中的一个或多个，其中所述疗法是RARA激动剂。17.一种治疗非APLAML或MDS的方法，所述方法包括以下步骤：来自所述受试者的PBMC样本或富集的PBMC样本：a.不表达升高的RARAmRNA水平或与RARA基因相关的超级增强子中的一个或多个；并且b.表达升高的IRF8mRNA水平或与IRF8基因相关的超级增强子中的一个或多个，其中所述疗法是RARA激动剂。18.一种治疗非APLAML或MDS的方法，所述方法包括以下步骤：a.接收与来自患有非APLAML或MDS的受试者的PBMC样本或富集的PBMC样本中的IRF8mRNA水平相关的信息；以及b.如果所述信息表明所述IRF8mRNA水平或超级增强子水平等于或高于参考水平，则向所述受试者施用RARA激动剂。19.一种治疗非APLAML或MDS的方法，所述方法包括以下步骤：a.接收与IRF8基因相关的超级增强子相关的信息，其中所述超级增强子的强度、序数等级或患病率等级等于或高于来自患有非APLAML或MDS的受试者的PBMC样本或富集的PBMC样本中的预定阈值水平；以及b.如果所述信息表明与IRF8基因相关的超级增强子的强度、序数等级或患病率等级等于或高于预定阈值水平，则向所述受试者施用RARA激动剂。20.如权利要求16-19中任一项所述的方法，其中所述RARA激动剂是他米巴罗汀。21.一种预测RARA激动剂在治疗非APLAML或MDS中的功效的方法，其包括以下步骤：确定来自患有非APLAML或MDS的受试者的PBMC样本或富集的PBMC样本的IRF8mRNA水平是否等于或高于参考水平，其中等于或高于参考水平的IRF8mRNA水平可预测所述治疗中的RARA激动剂功效。22.一种预测RARA激动剂在治疗癌症中的功效的方法，其包括以下步骤：a.确定来自患有非APLAML或MDS的受试者的PBMC样本或富集的PBMC样本是否具有与IRF8基因相关的超级增强子，b.其中所述超级增强子的强度、序数等级或患病率等级等于或高于患有癌症的受试者中的预定阈值水平。23.一种方法，其包括以下步骤：a.从患有非APLAML或MDS的受试者获得PBMC样本或富集的PBMC样本；b.在所述生物样本中检测以下中的一个或多个：i)IRF8mRNA水平等于或高于参考水平；或ii)与IRF8基因相关的超级增强子，其中所述超级增强子的强度、序数等级或患病率等级等于或高于预定阈值。24.一种诊断、预后或治疗患有非APLAML或MDS的受试者的方法，其包括...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·R·麦基翁，C·菲奥里，M·L·伊顿，E·P·李，C·弗里茨，
申请(专利权)人：赛罗斯制药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US