一种治疗高磷酸血症药物的制备工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种治疗高磷酸血症药物的制备工艺，属于药物制备技术领域，该制备工艺包括S1合成、S2干燥、S3原料药与辅料混合和S4胶囊灌装。本发明专利技术通过改进原研药的制备工艺，在合成步骤中设置类似微反应通道工艺，利用Y细管保证原料反应微环境的一致进而使产物保持一致，从而提高产物的活性；然后设置不同常规的流化床干燥操作，提高结合磷酸表面积，进而提高结合磷酸盐活性；同时改变剂型为速释胶囊，减少服药依从性问题和不良反应，并减少铁释放和提高磷酸盐结合效率，从而提高药物活性，大大提高药物的疗效。大大提高药物的疗效。

【技术实现步骤摘要】
一种治疗高磷酸血症药物的制备工艺


[0001]本专利技术涉及药物制备
，具体为一种治疗高磷酸血症药物的制备工艺。

技术介绍

[0002]磷是人体的一种基本物质，参与构成脂肪、蛋白质、细胞膜，是组成能量磷酸盐复合物的基本成分，约占人体重量的1％，成年人体中约含600～900g，其中有85.7％集中在骨骼和牙齿中。高磷血症是指血清磷的水平超过4.5mg/dl，血磷增高与肾脏疾病的进展、继发性甲旁亢、肾性骨病以及软组织钙化都有密切的关系。高磷血症是慢性肾功能衰竭的常见并发症，近几十年来，在尿毒症血液透析病人高磷血症的治疗方面有了较多改进，但血磷的控制仍然是透析病人需要解决的一个重要问题，因为血液透析对磷的清除极为有限，饮食限制可造成营养不良和生活不便，而长期的高磷血症可以引发继发性甲状旁腺功能亢进、肾性骨病、维生素D代谢障碍，还能引起心脑血管病变等，严重降低患者生活质量，是死亡率增加的主要原因。所以，血磷的控制是减少心血管并发症、提高肾病透析患者生活质量、降低病残率和死亡率的关键。
[0003]为了控制肾功能衰竭患者体内血磷水平，2013年，美国FDA批准了Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma France公司开发的蔗糖氢氧化氧铁咀嚼片，该片剂在进食时咀嚼服用，通过吸附结合胃肠道中饮食来源的磷酸盐，由此阻止肠胃对磷酸盐的吸收，与氢氧化氧铁结合的磷酸盐则随排便而清除，从而达到控制血磷的效果；该蔗糖氢氧化氧铁咀嚼片的生产工艺为将三氯化铁溶液加入到碳酸钠溶液中，反应得到的水凝胶用去离子水洗除盐，然后往水凝胶里面加入蔗糖、马铃薯淀粉和预胶化淀粉，搅拌均匀，得到混悬液，然后进行喷雾干燥，得到原料药粉末，再将甜味剂润滑剂等与原料药粉末混合，混合粉末直接压片得到最终产品。中国专利文献CN109223824A公开了一种治疗慢性肾病透析患者高磷血症的药物制备方法，其制备过程为将三氧化二铁与盐酸反应生成三氯化铁溶液，与碳酸钠溶液反应，加蔗糖和淀粉搅拌，制成蔗糖氢氧化氧铁水溶液，取该溶液进行冷冻干燥，得到疏松的蔗糖氢氧化氧铁粉末，然后再与其他成分混合，采用粉末直接压片法压制咀嚼片；中国专利文献CN109331036A公开了多糖铁在制备治疗高磷血症的药物中的应用，为氯化铁与糖浆混合后再加入碳酸钠溶液，反应，加入体积沉淀剂，离心，洗涤，干燥，即得多糖铁复合物；中国专利文献CN105764492A公开了包含磷酸盐结合剂颗粒的药物组合物，对羟基氧化蔗糖铁采用流化床干燥、喷雾干燥、湿法制粒、干法制粒等制备方法，但与食物中的磷酸盐反应未能达到最理想状态，磷酸盐结合能力不强。综上，这些现有技术常常存在磷酸盐结合率不高，活性不强，且服用麻烦、口感差，患者依从性差，副作用大，而且制备过程复杂，生产操作性差等问题。

技术实现思路

[0004]针对现有技术中存在的问题，本专利技术提供了一种治疗高磷酸血症药物的制备工艺，通过改进原研药的合成和制备工艺，可以减少铁释放，提高药物活性，提高磷酸盐结合
效率，从而大大增强药物的疗效，并提高患者的服用适用性，减少铁释放副作用。
[0005]为实现上述目的，本专利技术提供一种治疗高磷酸血症药物的制备工艺，包括以下步骤：
[0006]S1、合成：分别称取六水合三氯化铁、无水碳酸钠，加水搅拌至完全溶解，得六水合三氯化铁溶液、无水碳酸钠溶液，混合，加入反应釜中，继续搅拌，控制pH，反应完成后，将物料离心，水层弃去，固体层加水进行水洗，然后将固体层转移至杯中，加水快速搅拌均匀，过筛，测铁含量，在搅拌下加入蔗糖，快速搅拌均匀，得混悬液；
[0007]S2、干燥：称取预胶化淀粉和马铃薯淀粉，加入到流化床中作为底料，将步骤S1中所得的混悬液作为进料，然后对物料进行干燥，干燥完成后取出物料过筛，得原料药，称重，测铁含量；
[0008]S3、原料药与辅料混合：往步骤S2所得的原料药中加入辅料胶态二氧化硅和硬脂酸镁，混合均匀后过筛，得混合粉；
[0009]S4、胶囊灌装：选用合适规格的胃液速溶空心胶囊，用步骤S3所得的混合粉填充空胶囊，灌装压制封口即得治疗高磷酸血症药物。
[0010]进一步的，所述步骤S1中的六水合三氯化铁、无水碳酸钠的质量比为(470
‑
480)：500。
[0011]进一步的，所述步骤S1中的混合为用蠕动泵将六水合三氯化铁溶液、无水碳酸钠溶液泵入Y型管，两种溶液通过Y型管后在管道内混合反应。
[0012]进一步的，所述步骤S1中的控制pH是通过六水合三氯化铁溶液、无水碳酸钠溶液的浓度之比来调控pH在7
‑
10之间。
[0013]进一步的，所述步骤S1中的固体层水洗方式为固体层加水洗，在水中搅碎再离心，重复3次。
[0014]进一步的，所述步骤S1中的铁含量与蔗糖的质量比为500：750。
[0015]进一步的，所述步骤S2中的干燥为设置进风温度为80
‑
100℃，开启进风，调节进风量使底料刚好能吹起来，待底料温度到达60℃以上后开启小速度进料，调节干燥参数使系统稳定进行干燥。
[0016]进一步的，所述步骤S3中加入的胶态二氧化硅、硬脂酸镁与步骤S2所测得的铁含量的质量比为12.5：25：500。
[0017]进一步的，所述步骤S3中的加入辅料的顺序为先加入胶态二氧化硅辅料，在三维混合机按40转/每分钟混合10
‑
20分钟，过筛几遍碾碎颗粒，再加入硬脂酸镁混合5
‑
15分钟。
[0018]进一步的，所述步骤S4中的灌装胶囊的填充量根据混合粉的铁含量，控制每个胶囊含铁500mg。
[0019]与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：
[0020]1、本专利技术通过在合并工艺中设置类似微反应通道工艺，配制同等体积六水合三氯化铁溶液、无水碳酸钠溶液，通过Y细管将两液体合并再进入反应釜，因为产物活性受pH影响较大，通过利用Y细管将两液体合并再进入反应釜的方式可以保证原料反应微环境的一致进而使产物保持一致，从而提高产物的活性，提高结合磷酸盐的能力。
[0021]2、本专利技术通过设置不同常规的流化床干燥操作，在流化床中先放底料淀粉，再喷入蔗糖与铁混悬液，得到的颗粒为蔗糖铁包裹淀粉形式，颗粒粒径大，淀粉在颗粒中心崩解
有助于提高结合磷酸表面积，提高药物活性，增强磷酸盐结合能力。
[0022]3、本专利技术所制备的治疗高磷酸血症药物为速释胶囊，与片剂相比，胶囊里面装载原料药粉末，胶囊的特性和原研的咀嚼片相比，提高了牙齿不好的病人的服药依从性问题。
具体实施方式
[0023]本专利技术下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。实施例中所用到的各种常用化学试剂，均为市售产品。
[0024]除非另有定义，本专利技术所使用的所有的技术和科学术语与属于本专利技术的
的技术人员通常理解的含义相同。本专利技术的说明书中所使用的术语只是为了本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种治疗高磷酸血症药物的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：S1、合成：分别称取六水合三氯化铁、无水碳酸钠，加水搅拌至完全溶解，得六水合三氯化铁溶液、无水碳酸钠溶液，混合，加入反应釜中，继续搅拌，控制pH，反应完成后，将物料离心，水层弃去，固体层加水进行水洗，然后将固体层转移至杯中，加水快速搅拌均匀，过筛，测铁含量，在搅拌下加入蔗糖，快速搅拌均匀，得混悬液；S2、干燥：称取预胶化淀粉和马铃薯淀粉，加入到流化床中作为底料，将步骤S1中所得的混悬液作为进料，然后对物料进行干燥，干燥完成后取出物料过筛，得原料药，称重，测铁含量；S3、原料药与辅料混合：往步骤S2所得的原料药中加入辅料胶态二氧化硅和硬脂酸镁，混合均匀后过筛，得混合粉；S4、胶囊灌装：选用合适规格的胃液速溶空心胶囊，用步骤S3所得的混合粉填充空胶囊，灌装压制封口即得治疗高磷酸血症药物。2.根据权利要求1所述的治疗高磷酸血症药物的制备工艺，其特征在于，所述步骤S1中的六水合三氯化铁、无水碳酸钠的质量比为(470
‑
480)：500。3.根据权利要求1所述的治疗高磷酸血症药物的制备工艺，其特征在于，所述步骤S1中的混合为用蠕动泵将六水合三氯化铁溶液、无水碳酸钠溶液泵入Y型管，两种溶液通过Y型管后在管道内混合反应。4.根据权利要求1所述的治疗高磷酸血症药物的制备工艺，其特征在于，所述步骤S1中的控制pH是通过六水...

【专利技术属性】
技术研发人员：符锦平，谢桂阳，简海华，
申请(专利权)人：广东赛康制药厂有限公司，
类型：发明
国别省市：